Des progrès dans la génétique de l’adénocarcinome pancréatique

Difficile à diagnostiquer jusqu’à des stades avancés, l’adénocarcinome pancréatique est de très mauvais pronostic, avec un taux global de survie à 5 ans proche de 5 %. Il passe de 10 à 30 % en cas de tumeur opérable lors du diagnostic. En France, on estimait en 2010 à 10 140 le nombre de nouveaux cas avec une mortalité équivalente la même année. Il existe un besoin réel de disposer de meilleurs biomarqueurs de ce cancer et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutique en particulier pour la forme métastatique qui concerne la moitié des patients environ.

On observe dans 90 % des tumeurs des mutations de l’oncogène KRAS qui apparaissent au stade précoce des néoplasies pancréatiques intra-épithéliales (PanIN), et d’autres mutations inactivantes, de P16/CDKN2A, TP53, et SMAD4, sont fréquentes à un stade plus avancé. Elles seraient requises pour la progression tumorale vers l'adénocarcinome invasif.

La caractérisation génétique des cancers pancréatiques est difficile du fait de leur génome particulièrement instable. En combinaison avec le modèle, déjà existant, de cancer pancréatique murin obtenu par mutation de KRAS seul ou combiné à des allèles d’autres gènes connus pour favoriser le cancer humain, une équipe internationale a recours à une technique de mutagenèse insertionnelle qui utilise le transposon Sleeping beauty, un transporteur non viral pour intégrer des séquences génétiques dans l'ADN.

Les souris obtenues présentent tous les stades des lésions PanIN. La latence de la tumorogenèse est diminuée et la sévérité ainsi que la multiplicité des adénocarcinomes canalaires du pancréas sont augmentées ; 543 gènes candidats sont identifiés à partir des sites d’insertion les plus fréquents, les plus susceptibles de contenir un gène lié au cancer du pancréas.

Pour établir si les résultats obtenus chez la souris ont un impact significatif pour le cancer pancréatique chez l’homme, les chercheurs utilisent deux vastes bases de données d’expression génique, puis deux cohortes de patients. Ils observent que 75 des gènes candidats précédents sont connus pour être mutés ou supprimés dans le cancer pancréatique chez l’homme, parmi lesquels 20 sont significativement associés à la survie des patients. Onze autres n’avaient jamais été mis en évidence. D’après la fréquence élevée des mutations, un grand nombre de ces gènes aurait un rôle dans l’initiation, la progression ou le processus métastatique de l’adénocarcinome pancréatique humain.

Ces travaux viennent enrichir les données déjà existantes sur les gènes du cancer du pancréas. Le gène muté le plus significatif est le gène suppresseur de tumeur PTEN, inactivé dans un certain nombre de cancers, mais jamais identifié jusqu’à ce jour comme jouant un rôle dans le cancer du pancréas. Les auteurs soulignent que 10 % des gènes pancréatiques mis en évidence ont un rôle dans le remodelage de la chromatine, et 100 % des tumeurs sont le siège d’une mutation d’au moins un de ces gènes. Ils notent que leurs travaux sont en accord avec des résultats antérieurs montrant qu’un nombre limité de voies de signalisations importantes est muté dans la majorité des tumeurs du pancréas, dont celle du TGF-β, des intégrines et la voie Wnt/β-catenine. Certains de ces gènes sont identifiés ici pour la première fois.

Dominique Monnier

Référence
Mann KM et coll. : Sleeping Beauty mutagenesis reveals cooperating mutations and pathways in pancreatic adenocarcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012. Publication avancée en ligne le 15 mars. doi: 10.1073/pnas.1202490109.

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