Des mutations actives du gène BRAF codant pour la protéine
sérine/thréonine kinase BRAF sont observées chez environ
50 % des patients atteints de mélanome avancé : le plus souvent (95
% des cas), il s’agit de la mutation V600E et à un moindre degré de
la V600K. BRAF active les protéines MEK (MEK1 et MEK2) qui
activent à leur tour les kinases MAP. Cette voie de
signalisation-transduction des kinases MAP régule la prolifération
et la survie des cellules dans plusieurs cancers dont les
mélanomes. Les inhibiteurs de BRAF dont le chef de file
est le vémurafénib améliorent la survie des patients mais les
réponses sont souvent de courte durée. Dans des études antérieures,
une autre approche, avec l’inhibition de MEK, a semblé donner des
résultats prometteurs.
Un essai ouvert de phase 3 a donc été entrepris sur 322
patients atteints de mélanome cutané métastasé (stade IIIC ou
IV) porteurs d’une mutation de BRAF V600E (n = 281) ou
V600K (n = 40) ou des deux mutations (n = 1). Ces patients
ont été randomisés en deux groupes : 214 devant recevoir du
trametinib, inhibiteur de MEK, par voie orale à la dose de 2 mg une
fois par jour et 108 une chimiothérapie par dacarbazine
(1g/m2 de surface corporelle) ou paclitaxel (175 mg/ m2
de surface corporelle) toutes les 3 semaines.
Trois mois de plus sans progression
En intention de traiter, la durée médiane de survie sans
progression a été de 4,8 mois dans le groupe trametinib contre 1,5
mois dans le groupe chimiothérapie (Hazard Ratio [HR] pour la
progression : 0,45 ; intervalle de confiance à 95 % [IC95] : 0,33 à
0,63 ; p<0,001). Cette amélioration de la survie sans
progression a été constatée pour tous les sous groupes de patients
exceptés ceux porteurs de la mutation V600K et ceux de plus de 65
ans. Les résultats étaient similaires pour la sous population des
patients qui n’avaient pas de métastases cérébrales à
l’inclusion.
A six mois de suivi, le taux global de survie était de 81 % dans
le groupe trametinib et de 67 % dans le groupe chimiothérapie (HR :
0,54 ; IC95 : 0,32 à 0,92 ; p = 0,01) alors que 51 patients du
groupe « chimiothérapie » présentant une progression de leur
maladie avaient reçu le trametinib dans l’intervalle. La médiane de
survie n’était pas atteinte au moment de la publication de ces
données et le suivi continue…
Dans l’analyse en intention de traiter, le pourcentage de
réponses complètes ou partielles était de 22 % (IC95 : 17 à 28)
sous trametinib et de 8 % (IC95 : 4 à 15) sous chimiothérapie (p =
0,01). Cependant il faut souligner lorsqu'une réponse survenait
elle était plus durable dans le groupe chimiothérapie (médiane de
durée non atteinte au moment de la publication pour 9 patients) que
dans le groupe trametinib (durée médiane de la réponse : 5,5 mois
[IC95 : 4,1 à 5,9] pour 47 patients).
Un profil de toxicité différent par rapport aux inhibiteurs de
BRAF
Des effets secondaires ont été rapportés chez au mois 15 % des
malades de chaque groupe : les plus fréquents sous trametinib
étaient les rashes cutanés (grade 3 ou 4 dans moins de 8 % des
cas), une diarrhée, des œdèmes périphériques, une fatigue et une
dermatite acnéiforme. Quatorze malades ont eu une diminution de la
fraction d’éjection ou une dysfonction du ventricule gauche. Neuf
pour cent des patients ont souffert d’effets secondaires oculaires
(vision brouillée, choriorétinopathie) mais il n’y a pas eu
d’occlusion veineuse rétinienne. Aucun malade n’a eu de carcinome
cutané épidermoïde. Les effets secondaires ont conduit à l’arrêt du
traitement pour 35 % des malades et à une réduction de doses chez
22 %.
Les résultats obtenus ici avec le trametinib sont comparables
(quoique légèrement inférieurs) à ceux observés avec le vémurafénib
(régression tumorale pour 90 % des patients vs 74 %). Une
comparaison entre ces deux thérapies ciblées serait donc utile mais
déjà, la possibilité de les combiner pour en potentialiser les
effets et en réduire la toxicité mutuelle est évoquée.
Quoi qu’il en soit ces approches suscitent déjà beaucoup
d’espoir pour le traitement de tumeurs dont le pronostic est
particulièrement péjoratif avec une prise en charge
standard.
Dr Marie-Line Barbet
Flaherty KY et coll. : Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med., 2012 ; publication avancée en ligne le 4 juin. DOI : 10.1056/NEJMoa1203421.
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