L’hémophilie A est une maladie de l’hémostase de transmission
récessive liée à l’X due à une anomalie sur le gène de structure du
facteur VIII de la coagulation entraînant une diminution du taux
plasmatique de celui-ci. L’hémophilie A est classée en 3 formes
selon le taux du facteur VIII plasmatique : l’hémophilie est
dite sévère si le taux de facteur VIII est inférieur à 2 UI pour
100ml (< 2%), elle est dite modérée si ce taux est compris entre
2 et 5UI pour 100ml (2-5 %) et elle est dite mineure si le taux est
compris entre 6 et 40UI pour 100ml (6-40 %). Au cours de
l’hémophilie modérée, le saignement spontané est rare et il
survient le plus souvent après traumatisme ou chirurgie.
Généralement ces manifestations sont traitées ou prévenues par
l’administration de DDAVP (Desmopressine) chez les patients
répondeurs mais les hémorragies massives ou les chirurgies à fort
risque hémorragique requièrent l’administration prolongée de
facteur VIII administré sous la forme de concentré.
Le développement d’anticorps inhibiteurs dirigés contre le
facteur VIII est la complication la plus sévère du traitement
utilisant les concentrés de facteur VIII : cette complication est
bien connue au cours de l’hémophilie A sévère et de nombreuses
études ont porté sur sa fréquence et ses conditions d’apparition.
Le traitement consiste en l’induction d’un protocole de tolérance
immune par l’administration répétée de fortes doses de facteur VIII
en intra veineux mais n’est efficace que dans 50 à 70 % des cas. Le
risque de voir apparaître ce type d’anticorps existe également,
bien que beaucoup moins connu et étudié, chez les hémophiles dits
modérés ou mineurs ; ils peuvent induire un phénotype d’hémophilie
A sévère lorsqu’ils reconnaissent également par une réaction
croisée le facteur VIII endogène entraînant une symptomatologie
hémorragique particulièrement sévère et préoccupante. L’incidence
d’apparition de ces anticorps chez l’hémophilie A modérée ou
mineure est de l’ordre de 3 à 13 % alors qu’elle est de 25 à 30 %
au cours de l’hémophilie A sévère selon des données portant
essentiellement sur des études rétrospectives. L’incidence
d’apparition de ce type d’anticorps chez les hémophiles modérés ou
mineurs ayant reçu de fortes doses de facteur VIII du fait d’une
chirurgie hautement hémorragipare n’est pas connue de façon précise
à ce jour. D’où l’intérêt de cette étude prospective conduite chez
des patients hémophiles A mineurs ou modérés ayant déjà reçu une ou
plusieurs administrations de facteur VIII avant une prise en charge
pour une intervention chirurgicale nécessitant une administration
de facteur VIII prolongée. Cette dernière était caractérisée par
une dose cumulée de facteur VIII d’au moins 10 000 UI soit 250 U
par kilo pendant au moins 5 jours consécutifs. Les patients étaient
exclus s’ils avaient présenté des anticorps dans leurs antécédents.
Au total, 46 patients présentant une hémophilie A (43 mineures et 3
modérées) avec une médiane de facteur VIII de 16 UI pour 100 ml (8-
25) et un âge médian de 54 ans (40 - 59) ont été inclus dans
l’étude. La recherche d’apparition d’anticorps anti facteur VIII
était réalisée par un test hémostatique fonctionnel selon la
méthode de Nijmegen correspondant à une modification de la méthode
de Bethesda. Quarante-trois patients (93 %) ont eu un séquençage du
gène du facteur VIII qui a permis de révéler 20 mutations
différentes de type missense dont 4 nouvellement décrites. Parmi
les caractéristiques des patients, il faut noter que 3 patients
appartenaient à une famille ayant des antécédents d’apparition
d’anticorps ; ces patients avaient déjà reçu un traitement par
facteur VIII avec un taux d’exposition variable. Trente-trois
patients (70 %) avaient déjà subi une intervention chirurgicale et
11 d’entre eux avaient reçu à cette occasion un traitement par
facteur VIII de plus de 3 jours consécutifs. Quatorze patients (38
%) avaient déjà été traités de façon intensive pour une ou
plusieurs manifestations hémorragiques avant l’inclusion dans
l’étude. Les interventions chirurgicales étaient orthopédiques dans
12 cas, digestives (cure de hernie) dans 11 cas, urologiques dans 6
cas, vasculaires dans 3 cas, de type chirurgie plastique dans 2
cas, thoraciques dans 2 cas et concernaient d’autres pathologies
dans 10 cas. Trente patients (65 %) ont été traités par un facteur
VIII recombinant tandis que 16 patients (35 %) ont reçu un facteur
VIII issu du plasma des donneurs. En moyenne la médiane de
traitement était de 9 jours d’exposition (variant de 7 à 13 j)
après la chirurgie ce qui a correspondu à une concentration médiane
de facteur VIII de 453 UI/kilo (variant de 251-610 UI). Chez 26
patients (59 %), l’administration de concentré de facteur VIII
était initialement instituée par une perfusion continue suivie
après plusieurs jours par des injections en bolus.
Le développement d’anticorps inhibiteurs est survenu chez 2
patients (4 %). Le 1er cas était un patient de 35 ans subissant une
chirurgie plastique de reconstruction ayant déjà reçu une quantité
importante de facteur VIII correspondant à l’équivalent de 50 jours
d’exposition. La survenue de l’anticorps est apparue 2 jours après
que la perfusion continue ait été arrêtée : son titre était de 2,5
U Bethesda/ml ce qui correspond à un faible titre. Après qu’une
tolérance immune ait été instituée, l’inhibiteur a disparu en 3
mois. Ce patient était porteur de la mutation Arg531 Cys sur le
gène du facteur VIII. Le 2ème cas correspondait à un patient
caucasien de 58 ans. L’apparition de l’anticorps inhibiteur à un
titre de 1 unité Bethesda (titre faible) est apparue après une
chirurgie vasculaire sans que la dose cumulée reçue avant
l’intervention ait été importante. Là encore le facteur VIII au
décours de l’intervention a été administré par perfusion continue
suivie d’injections en bolus. L’inhibiteur était encore détecté 40
jours après la chirurgie : il n’a pas entraîné de diminution
notable du taux du facteur VIII ni de complication hémorragique.
Cet inhibiteur a disparu spontanément après 3 mois. Ce patient
était porteur de la mutation Arg593-Cys sur le gène du facteur
VIII.
Ainsi il s’agit de la 1ère étude prospective nationale qui
mesure le taux d’incidence cumulé d’apparition d’anticorps
inhibiteurs dirigés contre le facteur VIII après substitution
intensive chez des sujets hémophiles A modérés ou mineurs ayant
subi une chirurgie fortement hémorragipare. Deux sur 46 patients (4
%) ont développé un inhibiteur. Dans cette étude, il s’agissait
d’inhibiteurs à un titre faible qui ont été régressifs. Il faut
noter que dans un cas un inhibiteur est survenu alors que le
patient avait déjà reçu à l’occasion de plusieurs chirurgies, une
dose de facteur VIII importante. La survenue tardive de tels
inhibiteurs est connue au cours des hémophilies A sévères. Au cours
de l’hémophilie A sévère l’incidence d’inhibiteurs est plus
importante chez les patient de moins de 5 ans et par ailleurs chez
ceux de plus de 60 ans. Ce fait est à prendre en considération au
cours des chirurgies portant chez les patients hémophiles A
mineures ou modérées dont l’âge peut être supérieur à 60 ans.
Le génotype peut aussi être considéré comme un facteur de risque
important de survenue de ce type d’anticorps inhibiteurs : les 2
patients concernés présentaient une mutation sur le gène du facteur
VIII considérée comme entrainant un fort risque de ce type de
complications car elle introduit une cystéine en remplacement d’un
autre acide aminé, ce qui entraîne l’apparition de ponts disulfure
et donc un changement de conformation de la molécule de
facteur VIII endogène. Ainsi la formation d’allo anticorps dirigés
contre le facteur VIII perfusé est favorisée, anticorps qui
reconnaissent de façon croisée le facteur VIII endogène.
Au total, si plusieurs facteurs peuvent influencer la survenue
d’anticorps inhibiteurs (âge, dose de facteur VIII reçue
antérieurement, mutation génétique), cette étude montre aussi que
la survenue de ce type d’anticorps peut apparaître à un âge plus
jeune et avec une dose d’exposition au facteur VIII antérieure très
modérée. Il faut donc être particulièrement vigilant chez ce type
de patients devant subir une lourde chirurgie et envisager de
préférence à la substitution en facteur VIII, l’utilisation de
desmopressine soit seule soit en association avec le facteur
VIII afin de diminuer la dose administrée. La surveillance
régulière de l’apparition des anticorps doit être effectuée.
D’autres études prospectives devraient être envisagées pour valider
ces premiers résultats, études qui devraient porter par ailleurs
chez des sujets hémophiles A modérés et mineurs n’ayant pas reçu au
préalable de traitement par le facteur VIII.
Dr Sylvia Belluci
Eckardt CL et coll. : Inhibitor incidence after intensive F.VIII replacement for surgery in mild and moderate haemophilia A : a prospective national study in the Netherlands
Brit.J.of.Haematology 2012 ; 157 : 747-752.
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