Les carcinomes péri ampullaires (CPA) sont des cancers de la
tête du pancréas, de présentation clinique identique mais distincts
des adénocarcinomes canalaires pancréatiques. Ils incluent les
cancers de l'ampoule de Vater, ceux des voies biliaires et du
duodénum péri ampullaires.
Approximativement, 80 % d'entre eux sont réséquables
chirurgicalement et ils représentent 30 à 40 % des interventions
chirurgicales pour tumeur maligne de la tête du pancréas. Leur taux
de survie postopératoire à 5 ans se situe entre 37 et 51 % pour les
cancers de l’ampoule, entre 23 et 30 % pour ceux des voies
biliaires et entre 25 et 59 % pour ceux d’origine duodénale.
Un essai du groupe d’études européennes sur les cancers
pancréatiques
Contrairement aux tumeurs canalaires pancréatiques, aucune étude
clinique contrôlée sur l’efficacité de la chimiothérapie (CT)
adjuvante dans les CPA n'est, à ce jour, disponible. Le 3e essai du
groupe d’études européennes sur les cancers pancréatiques (ESPAC 3)
s’est donc efforcé de répondre à la question. Il s’est agi d’un
essai randomisé, de phase 3, ouvert, émanant de 100 centres de 18
pays différents. Le critère principal était l'appréciation de la
survie globale en fonction ou non de l’administration d’une CT
adjuvante. Les critères secondaires étaient le délai sans
progression, les effets iatrogènes de la CT et le retentissement
sur la qualité de vie apprécié à partir du questionnaire EORTC
QLQ-C 30. Les patients éligibles, qui tous avaient donné leur
consentement écrit, étaient porteurs d'un CPA de la tête du
pancréas prouvé histologiquement, réséqué chirurgicalement (marges
R0 ou R1), sans ascite néoplasique, greffe péritonéale, extension
hépatique de contiguïté ou métastases . Leur état général était bon
(OMS égal ou inférieur à 2) et ils avaient tous une espérance de
vie de plus de 3 mois. Aucune CT néo adjuvante n'avait été
administrée. Enfin, les lymphomes pancréatiques et les tumeurs très
évoluées IVb étaient exclus de l'étude.
Les participants, après stratification en fonction de leur
origine géographique et de la qualité des marges chirurgicales, ont
été répartis en 3 groupes. Le premier a reçu pendant 5 jours
consécutifs, tous les 28 jours, 6 cycles de CT par 20 mg/m2 d'acide
d-l folinique en association avec un bolus de 425 mg/m2 de
fluorouracile (Fufol), soit un total de 24 semaines de traitement.
Dans le second ont été administrés 1 000 mg/m2 de gemcitabine en 30
minutes toutes les semaines pendant 3 semaines, à hauteur de 6
cycles mensuels, soit également 24 semaines de traitement .Le 3e
n’a pas eu de CT (groupe observationnel). La survie globale et le
délai sans progression néoplasique ont été appréciés à partir de la
date de la résection chirurgicale. Les résultats globaux ont été
analysés en fonction des différents facteurs de risque tels que le
sexe, le tabagisme, l’état OMS, la stadification, l’extension
ganglionnaire et loco- régionale. La taille de la tumeur, l’âge,
l’origine géographique et l’état des marges R0 ou R1 ont également
été inclus dans le calcul. Par contre, compte tenu du faible nombre
de dosages disponibles, il n’a pas été tenu compte du taux de Ca
19-9 postopératoire dans l’analyse finale.
Supériorité de la chimiothérapie adjuvante, notamment par
gemcitabine
Quatre cent trente-quatre patients ont ainsi été recrutés jusqu'
en Juillet 2008, 143 randomisés dans le groupe Fufol, 146 dans
celui gemcitabine et 145 dans le groupe observationnel ; 70 % des
patients sous CT adjuvante ont reçu l’intégralité du protocole
thérapeutique, soit 6 cycles de CT représentant 24 semaines de
traitement.
Respectivement, durant l'étude, 58 % des patients sous Fufol, 52
sous gemcitabine et 61 sans traitement adjuvant sont décédés ; la
durée moyenne de suivi s'établissant à 58,2, 55,9 et 58,3 mois. La
durée moyenne de survie a été de 35,2 mois (27,4- 43) sans CT
adjuvante vs 43,1 mois (34-56) sous CT. Plus précisément, elle
s’établit à 38,9 mois dans le groupe Fufol et à 45,7 avec
gemcitabine. Après justement des différents facteurs de risque
indépendants, le HR (Hazard Ratio) était de 0,75 en faveur de la CT
vs l'abstention thérapeutique (p = 0,03). La survie moyenne a
différé nettement en fonction du type de lésion, passant de 53,1
mois pour les cancers de l'ampoule à 20,9 pour les tumeurs
d’origine biliaire et se situant à 32,6 pour les néoplasies à point
de départ duodénal. Dans les cancers de l’ampoule de Vater, la
survie globale s’établit à 40,6 mois sans traitement adjuvant face
à 57,8 mois sous Fufol pour culminer à 70,8 sous gemcitabine. A
l’inverse, dans les tumeurs des voies biliaires, la survie globale
a été moindre, respectivement de 27,2 mois sans CT, de 31 mois sous
Fufol et de 34 sous gemcitabine, traduisant par la même le
pronostic plus réservé des cancers biliaires.
Sous Fufol, 49 % des patients ont eu des effets secondaires
notables, nécessitant 37 hospitalisations. Ils étaient 30 % avec la
gemcitabine, dont 22 hospitalisations. A 3 mois, la qualité de vie
était moindre sous CT, essentiellement du fait des troubles
digestifs.
Une récidive est survenue au cours du suivi chez 62 % des
participants, soit localement, soit par dissémination métastatique.
De fait, la survie moyenne sans événement pathologique a été de 24
mois sur l'ensemble du collectif et plus précisément de 19,5 mois
dans le groupe observationnel, de 23 mois sous Fufol et de 29,1
sous gemcitabine, soit un HR de 0,69 en faveur de la CT.
En définitive, cet essai randomisé, a priori le plus large
jamais publié, démontre, après analyse multi variables, un bénéfice
certes modeste mais significatif d'une CT adjuvante dans les CPA
réséqués chirurgicalement. Toutefois, ce gain est encore faible
avec, à l’évidence, nécessité d’études ultérieures pour préciser
les meilleures associations de CT à mettre en œuvre dans
l’avenir.
Dr Pierre Margent
Neoptolemos JP et coll. : Effect of adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid or gemcitabine vs observation on survival in patients with resected periampullary adenocarcinoma. JAMA, 2012 ; 308 : 147-156.
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