La sclérodermie systémique (SS) est une maladie auto-immune
touchant nettement plus souvent les femmes (80 % des cas) que les
hommes. Ce sexe ratio n’a toujours pas d’explication, ce qui
découle en partie des nombreuses incertitudes quant à la
physiopathologie de la SS dont les acteurs sont nombreux :
lymphocytes T (LT), lymphocytes B (LB), fibroblastes, cellules
endothéliales, cytokines, chemokines.
Ainsi, les LT semblent jouer un rôle central dans le
développement de la SS, en collaboration avec les LB, par
l’intermédiaire d’une interaction du CD40 et de son ligand, le
CD40L. Le CD40L est en effet surexprimé sur les LT des sujets
souffrant d’une SS, et les anticorps anti CD40L ont un effet
positif sur la fibrose cutanée et la production d’anticorps anti
topo isomérase I, dans un modèle de souris sclérodermiques.
Ce CD40L est codé par le chromosome X. Or pour maintenir
l’équilibre des gènes du chromosome X entre hommes et femmes, un
des deux chromosomes X est normalement inactivé chez les
femmes.
Cette inactivation est en partie dépendante de la méthylation
des cytosines de l’ADN.
Les auteurs ont étudié le caractère méthylé du gène CD40L chez
26 sujets sclérodermiques (16 femmes, 10 hommes), et de 25
contrôles sains appariés et son effet sur le niveau d’expression du
CD40L.
Le niveau d’expression du CD40L sur les LT a été mesuré pour les
SS et témoins, sur la membrane des LT par cytométrie, et en intra
cytoplasmique (ARNm) par reverse transcriptase polymerase chain
reaction (RT-PCR).
La méthylation du promoteur et des séquences régulatrices
(enhancer) du CD40L a été étudiée par séquençage après action du
bisulfite. En effet, ce composé opère une conversion des cytosines
en uraciles, en respectant les cytosines méthylées.
Les auteurs retrouvent clairement un niveau d’expression élevé
du CD40L chez les SS par rapport aux contrôles. Parallèlement, le
niveau de méthylation des régions régulatrices du CD40L est diminué
chez les SS, corrélé inversement au niveau d’expression du CD40L.
Ces résultats ne sont pas reproduits chez les hommes souffrant
d’une sclérodermie et sont spécifiques des patients féminins
sclérodermiques.
Au total, cette étude suggère que chez les femmes, la diminution
de la méthylation des cytosines entraine une levée de l’inhibition
de certains gènes du chromosome X, expliquant le haut niveau
d’expression du CD40L, pouvant participer à l’émergence de la
SS.
Dr Laurent Laloux
XiaoRi Lian and coll : DNA demethylation of CD40L in CD4+ T cells from women with systemic sclerosis. Arthritis and rheumatism. 2012; 64 : 2338-2345
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