La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par une perte des
neurones et des synapses dopaminergiques de la voie nigrostriatale,
mais d’autres neurones sont aussi affectés. Les raisons de la perte
de fonction et de la dégénérescence neuronales restent à éclaircir
bien que l’on sache que des facteurs de risque environnementaux et
génétiques peuvent intervenir. Plusieurs mutations ont été
identifiées, dont celles affectant les gènes codant pour les
kinases LRRK2 (dans une forme familiale de MP proche de la maladie
idiopathique commune) et PINK1 (dans une forme précoce de
parkinsonisme). La forme sporadique de la MP, la plus commune, est
également soumise à des influences génétiques dont celles de gènes
des formes familiales.
Dans une étude récente, une équipe américaine génère des cellules
neurales à partir de cellules souches pluripotentes induites
(iPSCs, Induced Pluripotent Stem Cells) dérivées de fibroblastes de
patients atteints de MP familiale porteurs de mutations des gènes
LRRK2 et PINK1, de sujets asymptomatiques et d’individus sains
exempts de ces mutations. Pour déterminer les phénotypes des
cellules neurales obtenues et l’influence des mutations, la
vulnérabilité cellulaire et plusieurs réponses mitochondriales sont
analysées après exposition à 10 agents chimiques en lien avec la
MP.
Quelques différences de sensibilité peuvent être observées selon
les agents stressants utilisés, mais globalement elle va croissant
selon que le type de cellules devient fonctionnellement plus proche
de celles touchées par la MP (sensibilité des neurones et des
cellules neurales dérivées des iPSCs > sensibilité des
fibroblastes chez un même patient). De façon intéressante, quelle
que soit la mutation familiale, les cellules neurales issues de
malades présentent en commun une dysfonction mitochondriale. Il est
possible que ces mutations compromettent leur capacité à répondre
efficacement à des mitochondries endommagées par un influx d’ions
potassium. D’autre part la présence d’une mutation de PINK1 rend
les cellules neurales moins aptes à répondre à un stress oxydant,
tandis que l’augmentation d’activité kinase due à la mutation de
LRRK2 causerait une réduction de la phosphorylation oxydative, et
des perturbations des dynamiques mitochondriales. Une observation à
mettre en parallèle avec la régulation des microtubules par
LRRK2.
La présence de mutations de PINK1 ou de LRRK2 chez les malades
rend les cellules neurales plus vulnérables à la valinomycine et à
la concanamycine A. Globalement, à basses concentrations de ces
stresseurs, cette vulnérabilité peut être réduite
pharmacologiquement par le coenzyme Q10, la rapamycine ou un
inhibiteur de LRRK2, le GW5074, avec des différences entre ces
agents et selon les mutations.
Au final, l’ensemble des observations suggère des voies communes
entre des formes familiales de MP dues à des gènes distincts, avec
une plus grande vulnérabilité associée à la mutation de PINK1, mais
des dysfonctionnements similaires causés par les 2 types de
mutations, et soulignent l’importance du stress oxydant et de la
dysfonction mitochondriale dans la MP. D’autre part, les auteurs
estiment que les cellules neurales obtenues à partir des iPSCs
pourraient modéliser la maladie, et que les modèles de stress
cellulaire utilisés constitueraient des outils pour étudier
certains aspects de la pathogenèse ainsi que les réponses
individuelles des malades à différents traitements ; un pas donc
vers la médecine personnalisée de la MP, d’autant plus que la
reprogrammation pourrait contribuer à définir les réponses
cellulaires chez des patients encore asymptomatiques.
Dominique Monnier
Cooper O et coll. : Pharmacological rescue of mitochondrial deficits in iPSC-derived neural cells from patients with familial Parkinson's disease. Sci Transl Med 2012 Jul 4 ; 4 (141) : 141ra90.
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