Après 60 ans plus de 5 % d’entre nous sont atteints d’une
démence, dans 2/3 des cas due à la maladie d’Alzheimer (MA). Une
des caractéristiques de la maladie est l’accumulation cérébrale de
formes insolubles des peptides β-amyloïdes Aβ1-40 et Aβ1-42 dans le
milieu extracellulaire, constituants majeurs des plaques amyloïdes.
Ces peptides Aβ proviennent de la dégradation protéolytique de la
protéine précurseur de l’amyloïde APP sous l’action de β- et
γ-secrétases. Plus de 30 mutations du gène APP ont été mises en
évidence, dont 25 environ sont pathogènes et impliquées en général
dans la MA précoce à transmission autosomique dominante. Les
mutations de APP n’ont pas été impliquées dans la MA sporadique
commune d’apparition tardive jusqu’à présent à une rare exception
près.
Dans une étude récente, une équipe islandaise recherche les
variants codants peu fréquents de APP ayant un effet significatif
sur le risque de MA parmi les données de séquençage pangénomique
de
1 795 Islandais. Les sujets contrôles sans MA ont plus de 85 ans.
Après d’autres analyses, l’association avec le polymorphisme d’un
seul nucléotide rs63750847 est confirmée comme étant la plus
significative. L’allèle A (rs63750847-A), résultant en une
substitution de l’alanine par la thréonine en position 673 de la
protéine APP (A673T), est plus fréquent dans le groupe contrôle que
chez les patients atteints de MA (0,62 % versus 0,13 % ; odds ratio
(OR) = 5,29 ; p = 4,78 X 10-7), et s’avére donc protecteur contre
la MA.
La prévalence du variant rs63750847, autour de 0,5 % ici dans
des groupes d’Islandais, de Finnois, de Suédois et de Norvégiens,
s’avère plus importante chez les personnes âgées que dans la
population générale. Les scientifiques estiment que les porteurs de
rs63750847-A sont plus à même d’atteindre l’âge de 85 ans que les
non porteurs (OR = 1,47).
Dans un groupe contrôle de sujets sans problème cognitif à 85
ans (score de zéro à la Cognitive Performance Scale - CPS), la
fréquence de rs63750847-A est plus élevée (0,79 % ; OR = 7,52 ; p =
6.92 X 10-6), en accord avec un rôle de protection contre la MA. Un
rôle confirmé d’autre part par l’évaluation du déclin de la
fonction cognitive (échelle CPS) chez des pensionnaires de
résidences pour personnes âgées sans diagnostic de MA (41 porteurs
de la substitution A673T et 3673 non porteurs âgés de 80 à 100
ans), qui apparaît mieux conservée chez les sujets porteurs
(différence de 1,03 unité ; p = 0,0021).
La situation de la substitution A673T à proximité du site
protéolytique de BACE1 (β secrétase) suggère qu’elle pourrait
résulter en une diminution du clivage d’APP chez les porteurs, une
hypothèse confirmée par examen du clivage protéolytique de l’APP.
Notamment la production de Aβ1-40 et Aβ1-42 est diminuée de 40 %
par le variant A673T par rapport à la protéine APP sauvage. Ce
résultat confirme l’effet protecteur de la substitution A673T,
contrairement à la substitution A673V qui augmente le clivage de
APP, et montre clairement que la position 673 de APP est capable de
réguler la dégradation par BACE1.
Au final, cette étude met en évidence pour la première fois une
mutation fortement protectrice contre la maladie d’Alzheimer et le
déclin cognitif lié à l’âge. Elle valide l’hypothèse développée
pharmacologiquement selon laquelle l’inhibition de la β secrétase
pourrait constituer une stratégie de lutte contre la maladie
d’Alzheimer. Dans ce cas, comment expliquer les échecs connus ?
Moment d’administration plus précoce à choisir, nécessité de cibler
en même temps d’autres facteurs impliqués, sous-groupe de patients
à déterminer ?
Dominique Monnier
Jonsson T et coll. : A mutation in APP protects against Alzheimer’s disease and age-related cognitive decline. Nature 2012 ; Aug 2 ; 488 (7409) :96-9.
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