Il y a de nombreuses années déjà, des études expérimentales ou
cliniques ont mis en évidence une association entre cancer et
hémostase. Ainsi une activation de la coagulation entraînant un
état prothrombotique est-il souvent observé chez les patients
cancéreux en dehors même de la survenue de complications
thromboemboliques veineuses. La thrombine est l’enzyme-clé de la
coagulation qui aboutit à la transformation du fibrinogène en
fibrine, constituant du caillot sanguin. Les cellules tumorales
possèdent une forte activité procoagulante qui induit une
activation locale de la coagulation avec dépôt de fibrine ce qui a
un rôle important dans la formation du stroma tumoral et dans la
dissémination hématogène des cellules tumorales. L’interaction
entre la fibrine, les plaquettes, les cellules tumorales aboutit à
la formation d’agrégats qui favorisent l’adhésion endothéliale et
la dissémination métastatique aussi bien que la croissance et la
survie tumorale. Enfin les produits de dégradation de la fibrine
par eux mêmes ont une forte activité proangiogénique.
Les D-Dimères sont les produits de dégradation de la fibrine
après action protéolytique par la plasmine. Le taux des D-Dimères
est mesuré de façon courante en investigation clinique par réaction
immunologique : il constitue un marqueur global de l’état
d’activation de l’hémostase et par voie de conséquence de la
fibrinolyse. Le taux des D-Dimères est ainsi augmenté au cours de
la survenue d’une thrombose veineuse mais il est aussi augmenté
dans d’autres situations cliniques reflétant un état
préthrombotique : états cancéreux, grossesses, maladies
infectieuses, traumatismes, chirurgies…Récemment dans des séries
comportant un nombre restreint de patients, il a été montré que
l’augmentation du taux des D-Dimères pouvait être prédictif de la
survenue d’une complication thrombotique veineuse chez les patients
cancéreux ; il a aussi été montré là encore dans des petites séries
de patients atteints de cancer mammaire, colorectal ou pulmonaire
qu’une activation de la coagulation plus importante était constatée
chez les patients à un stade avancé de leur tumeur avec un
pronostic plus sévère. Ainsi les auteurs de cet article ont voulu
déterminer dans une série prospective concernant un nombre élevé de
patients atteints de différents types de cancer si le taux des
D-Dimères marqueur global de l’hémostase et de la fibrinolyse
pouvait constituer un test prédictif du pronostic.
Cette étude a comporté 1 178 patients ; le délai d’observation
médian était de 731 jours ; 829 patients (70,4 %) avaient une
tumeur solide tandis que 148 (12,6 %) avaient une tumeur cérébrale
et 201 (17 %) une hémopathie maligne. A l’inclusion dans l’étude,
414 patients avec une tumeur solide présentaient des métastases. Au
total pour 627 (53,2 %) des malades cancéreux le diagnostic était
récent tandis que pour 551 (46,8 %) il s’agissait d’une affection
de plus longue durée en phase de rémission complète ou partielle.
Pendant l’étude, 474 patients (39 %) sont décédés. Une complication
veineuse thrombotique est survenue chez 91 patients (7,7 %).
Dans la population globale, le taux médian des D-Dimères était
de 710 ng/ml (340-1 330). Ce taux était identique en cas de tumeur
cérébrale (gliome de haut grade de malignité) et il était de 590
ng/ml (340-1090) en cas d’hémopathie maligne. Parmi les patients
porteurs de tumeur solide, le taux était plus élevé chez ceux qui
présentaient des métastases par rapport à ceux sans métastase : 990
ng/ml (550-2 010) versus 500 ng/ml (340-910). Les patients qui sont
décédés au cours de l’étude avaient à l’état basal un taux des
D-Dimères plus élevé que les autres : 1 080 (590-2 120) versus 710
(340-1 330). L’étude de la survie plus précisément a montré qu’une
élévation du taux des D-Dimères était associée de façon
significative à une survie diminuée (log-rank test p <0,001).
Les sujets ont été divisés en 4 groupes en fonction de leurs taux
de D-Dimères (taux normaux, taux augmentés se répartissant dans le
premier, deuxième ou troisième quartiles) ; les analyses de type
Kaplan-Meier ont montré que la probabilité de la survie globale
diminuait avec le taux des D-Dimères ; ainsi à un an les patients
des 1er, 2ème, 3ème ou 4ème groupe avaient respectivement une
survie de 88 %, 82 %, 66 % et 53 % tandis qu’à 2 ans cette survie
avait encore diminué pour être de 78 %, 66 %, 50 % et 30 % (p
<0,001). L’étude de régression univariée a montré que le taux de
mortalité augmentait de 1,5 (1,4 -1,6) à chaque doublement du taux
des D-Dimères (p<0,001) et ce résultat était identique,
significativement statistique dans l’analyse multivariée prenant en
compte les sous-groupes de patients (porteurs de tumeur solide avec
ou sans métastases, porteurs de tumeur cérébrale ou d’hémopathie
maligne) prenant en compte l’âge, le sexe ou la survenue de
complications thromboemboliques veineuses.
Ainsi il s’agit de la première étude prospective portant sur un
grand nombre de patients présentant différents types de tumeurs
solides ou une hémopathie maligne chez qui il a pu être montré que
le taux des D-Dimères est un facteur pronostic entraînant une
diminution de la survie. Les travaux épidémiologiques préalables et
cette étude montrent aussi que la survenue d’une complication
thromboembolique veineuse est un facteur de mauvais pronostic
puisque le taux de mortalité est alors augmenté d’un facteur de
3,2. Le caractère prédictif d’un mauvais pronostic de l’élévation
du taux des D-Dimères est cependant indépendant de la survenue
d’une complication thromboembolique veineuse ; dans cette étude il
a été également montré que la valeur prédictive sur le pronostic du
taux des D-Dimères était indépendante de la présence ou non de
métastases.
La mesure du taux des D-Dimères se fait de façon courante en
investigation clinique. Si les résultats de cette étude sont
confirmés par d’autres études, la mesure du taux des D-Dimères
pourrait constituer un test prédictif et sa mesure séquentielle
chez des patients pourrait permettre d’évaluer l’efficacité des
traitements anti cancéreux ; ces données pourraient également être
un argument pour l’utilisation concomitante de traitements
antithrombotiques. Enfin il faudrait comparer l’évolution du taux
des D-Dimères à celle d’autres marqueurs pronostiques comme la
protéine C réactive (CRP) ou le taux de P-selectine soluble
(marqueur d’activation plaquettaire et endothéliale
vasculaire).
Dr Sylvia Bellucci
Ay C et coll. : High D-dimer levels are associated with poor prognosis in cancer patients. Haematologica 2012; 97: 1158-1164.
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