L’anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne et
thrombocytose (RARS-T) a été considérée dans la dernière
classification de 2008 de l’OMS comme appartenant aux syndromes
myélodysplasiques/myéloprolifératifs (MDS, MPN) qui incluent aussi
la leucémie chronique myélomonocytaire, la leucémie myéloïde
chronique atypique Bcr/Abl négative et la leucémie myélomonocytaire
juvénile. Cette entité associe la présence d’une anémie à celle de
sidéroblastes en couronne au niveau du myélogramme à un taux
supérieur à 15 %. Il existe aussi des signes de dysérythropoïèse
mais sans excès de blastes par ailleurs. Le chiffre plaquettaire
est augmenté au dessus d’un seuil actuellement établi à 450 000/µl.
L’étude rapportée dans cet article avait comme objectif d’essayer
d’établir si cette entité est une forme de thrombocytémie
essentielle (TE) particulière acquérant au cours du temps la
présence de sidéroblastes en couronne ou bien s’il s’agit d’une
entité différente : a priori une dysmyélopoïèse compliquée ensuite
d’une thrombocytose.
Une étude européenne multicentrique a donc été mise en route à
partir de 16 centres dans 6 pays différents : les données cliniques
et évolutives des patients ont été étudiées de façon rétrospective.
Chaque patient ayant une RARS-T était apparié avec un patient ayant
une anémie réfractaire avec sidéroblastes sans thrombocytose (RARS)
de même âge (± 3 ans) et sexe. Les malades étaient également
appariés à des patients porteurs de TE. Ainsi cette étude a
concerné 200 sujets ayant une RARS-T (105 femmes et 95 hommes), 165
patients ayant une RARS (84 femmes et 81 hommes) et 454 patients
ayant une TE (252 femmes et 202 hommes).
Sidéroblastes en couronne et parfois mutations sur JAK2
Au diagnostic les patients ayant une TE avaient un âge
significativement plus bas que les patient ayant une RARS-T
(p<0,001) et que ceux ayant une RARS (p<0,001) : l’âge médian
était en effet respectivement de 68,4, 73,6 et 77,1 ans ce qui a
conduit ensuite à effectuer les études de survie après
standardisation pour l’âge et le sexe. Chez les patients avec
RARS-T le taux d’hémoglobine, le taux des leucocytes et par
définition le chiffre plaquettaire étaient plus élevés que chez les
ceux avec RARS (p=0,03 ; p<0,001 ; p<0,01respectivement). Le
pourcentage des sidéroblastes en couronne était plus élevé
respectivement 45,5 % versus 40 % (p=0,018) et le volume globulaire
moyen était identique. Par contre les malades atteints de RARS-T
avaient un taux d’hémoglobine (p<0,001) et un chiffre de
plaquettes plus bas que les patients avec TE (p<0,01) mais un
volume globulaire moyen plus élevé (p<0,001). De façon
intéressante 6 patients classés initialement comme ayant une RARS
au diagnostic ont présenté ensuite un tableau évoquant une RARS-T
après un délai médian de 63 mois. Deux d’entre eux avaient la
mutation JAK2 V617F au diagnostic avec une augmentation de la
charge allélique lors de la transformation en RARS-T. Pour 2 autres
malades la mutation est apparue lors de la transformation RARS en
RARS-T.
La mutation V617F sur JAK2 a été recherchée chez 175 patients
avec RARS-T, chez 30 patients avec RARS et chez 240 patients avec
TE ; les mutations sur MPL ont été recherchées chez 141 patients
avec RARS-T, 33 patients avec RARS et 37 patients avec TE. La
mutation V617F sur JAK2 était présente chez 42,9 %, 10 % et 72,6 %
des patients ayant respectivement une RARS-T une RARS et une TE
(p<0,001) ; les mutations en MPL étaient retrouvées dans 3,5 %,
3,1 % et 3,4 % des cas respectivement. Lorsqu’on mesurait la charge
allélique de l’allèle muté V617F sur JAK2, ce qui a été effectué
chez 160 patients avec RARS-T, 30 patients avec RARS et 57 patients
avec TE, cette charge allélique était supérieure à 50 % chez 16 %
des patients avec RARS-T.
Survie plus courte qu’en cas de thrombocytémie essentielle
De façon intéressante après standardisation pour l’âge et le
sexe, il a été montré que la survie était plus courte chez les
patients avec RARS-T par rapport aux patients souffrant de TE : la
médiane de la survie était respectivement de 76mois versus 115 mois
(p<0,001) mais la survie des patients avec RARS-T était
supérieure à celle des patients avec RARS (médiane de 76 mois
versus 63 mois : p<0,001). Des résultats similaires étaient
constatés lorsque l’on considérait la survie sans leucémie. Chez
les patients avec RARS-T et la mutation V617F sur JAK2, le taux
d’hémoglobine, le taux des globules blancs et le chiffre
plaquettaire étaient significativement plus élevés que chez ceux
avec RARS-T mais sans mutation V617F sur JAK2. Toutefois aucune
différence dans la survie chez les sujets atteints de RARS-T
n’était observée ni en fonction du statut mutationnel sur JAK2 ni
en fonction du chiffre plaquettaire observé (< ou > à 600
000/µl).
S’agissant des événements thrombotiques, le taux par
patients/année était similaire en cas de RARS-T par rapport aux TE
(3,6 versus 3,9) mais plus élevé que pour les RARS (0,9) ; le degré
de significativité était respectivement de 0,009 et 0,039. Le taux
de transformation en leucémie aiguë myéloïde exprimé pour 100
patients/année était similaire chez les patients ayant une RARS-T
et une RARS (1,8 versus 2,4) mais plus élevé chez les patients
ayant une RARS-T par rapport à ceux ayant une TE (0,7) ; le degré
de significativité était de 0,033.
Au plan thérapeutique il n’y avait pas de différence concernant
le traitement symptomatique de l’anémie (nombre de transfusions,
prescription d’érythropoïétine) chez les patients ayant une RARS-T
ou une RARS. Cependant les patients ayant une RARS-T étaient plus
souvent traités par des agents anti plaquettaires et des
traitements cytoréducteurs (respectivement dans 51,5 % et 32,2 %
des cas) par rapport à ceux ayant une RARS (p<0,01 dans les 2
cas).
Au total cette étude montre que certains cas de RARS-T ont pu
survenir chez des patients classés auparavant comme ayant une RARS
; d’autre part il a été rapporté que la lenalidomide était efficace
chez 2 malades ayant une RARS-T, molécule qui est aussi utilisée
avec succès dans les myélodysplasies. Ce tableau de RARS-T pourrait
donc être considéré comme une entité particulière dérivant au moins
dans certains cas d’un tableau de type RARS. Il aurait toutefois un
meilleur pronostic. Les patients avec RARS-T présentant par
ailleurs des complications thrombotiques plus fréquentes que les
patients avec RARS devraient bénéficier d’un traitement
antiplaquettaire et dans certains cas d’un traitement
cytoréducteur.
Dr Sylvia Bellucci
Broseus J et coll. : Clinical features and course of refractory anemia with ring sideroblasts associated with marked thrombocytoses.
Haematologica 2012; 97: 1036-1041.
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