La fibrose cutanée est la caractéristique majeure de la
sclérodermie systémique (ScS). Au cours de la maladie, la
progression de la fibrose perturbe l'architecture tissulaire
physiologique et entraîne une morbidité élevée.
Les IMiDS, immunosuppresseurs, analogues structuraux et
fonctionnels de la thalidomide sont en cours d'évaluation pour le
traitement de plusieurs pathologies auto-immunes et
néoplasiques.
Le pomalidomide (CC-4047) est le dernier membre des IMiDs de
deuxième génération. Les IMiDs de deuxième génération ont des
effets immunomodulateurs meilleurs et des effets secondaires
diminués dans les études précliniques par rapport au médicament
parental, la thalidomide.
Les auteurs de ce travail ont évalué les effets antifibrotiques
du pomalidomide.
Un modèle de fibrose cutanée induite a été obtenu par la bléomycine
sous cutanée chez des souris DBA/2 âgées de 6 semaines.
Les groupes de traitement suivants ont été analysés: (1) NaCl
sous-cutané pendant 6 semaines et traitement factice pendant 6
semaines, (2) bléomycine sous-cutanée 3 semaines suivies de NaCl
pendant 3 semaines, et un traitement simulé pendant 6 semaines, (3)
bléomycine sous-cutanée pendant 6 semaines et traitement factice
pendant 6 semaines, (4) bléomycine sous-cutanée pendant 6 semaines
et pomalidomide 0,3 mg/kg/j pendant 6 semaines; (5) bléomycine
sous-cutanée pendant 6 semaines et pomalidomide 3,0 mg/kg/j par
voie orale par jour pendant 6 semaines, et (6) bléomycine
sous-cutanée pendant 6 semaines et pomalidomide 30 mg/kg/j par voie
orale pendant 6 semaines.
En parallèle, un essai a été mené chez des souris TSK1, souris
qui développent une fibrose spontanée hypodermique. Un traitement
sur 5 semaines leur a été administré dès l’âge de 5 semaines ainsi
qu’à des souris témoins pa/pa . Les groupes suivants ont été
examinés: (1) pa/ pa sous traitement simulé, (2) TSK1 sous
traitement simulé, (3) TSK1 sous pomalidomide 0,3 mg/kg/j par voie
orale (4) TSK1 sous pomalidomide 3 mg/kg/j par voie orale et
TSK sous pomalidomide 30 mg/kg/j par voie orale.
Le traitement avec des doses de pomalidomide de 0,3, 3 ou
30 mg/kg/jour a empêché l’apparition de la fibrose cutanée chez les
souris TSK-1 ainsi que de celle induite par la bléomycine, d'une
manière dose dépendante.
Le pomalidomide était également efficace dans le cadre d’une
fibrose pré existante et réduisait l'épaisseur cutanée, le nombre
de myofibroblastes et la teneur en hydroxyproline.
En résumé, le pomalidomide exerce des effets antifibrotiques dans
des modèles précliniques de fibrose cutanée. Il empêche
l’apparition de la fibrose et induit une régression en cas de
fibrose préexistante. Ces résultats sont très positifs
et, de fait, un essai clinique international, multicentrique,
contrôlé de phase II évaluant l'innocuité et la tolérance du
pomalidomide dans la ScS a récemment été lancé.
Dr Juliette Lasoudris-Laloux
Weingärtner S et coll. : Pomalidomide is effective for prevention and treatment of experimental skin fibrosis. Ann Rheum Dis., 2012 ; publication avancée en ligne le 17 Août.
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