La lipase adipeuse de triglycérides (ATGL) est l’enzyme clé du
catabolisme des triglycérides. Elle est exprimée dans le tissu
graisseux, mais aussi dans le muscle cardiaque et divers autres
tissus. Une équipe de chercheurs autrichiens a étudié la fonction
cardiaque chez des souris ATGL-déficientes, ainsi que les effets
d’agonistes PPAR-α et -γ.
La délétion du gène ATGL chez la souris induit une forte
accumulation de lipides dans de nombreux tissus, dont le tissu
cardiaque. Chez ces souris, une dysfonction cardiaque se développe
progressivement, qui peut être reliée à une augmentation du nombre
et de la taille des gouttelettes de lipides dans les
cardiomyocytes. L’accumulation de lipides est en effet toxique pour
le cardiomyocyte et affecte les fonctions diastolique et
systolique.
Les Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR),
facteurs de transcription après liaison à un ligand, ont un rôle
clé dans la pathogenèse de la dysfonction cardiovasculaire par
leurs effets pléiotropes sur l’homéostasie, l’inflammation,
l’athérogenèse et la thrombose. Les PPAR-α sont impliqués dans la
régulation du métabolisme lipidique, tandis que les PPAR-γ sont
associés à la régulation du métabolisme glucidique. Les PPAR sont
activés par la liaison aux acides gras à longue chaîne, fournis par
l’hydrolyse des lipoprotéines riches en triglycérides par l’ATGL.
Chez les souris ATGL-déficientes, la lipolyse est ainsi freinée,
les acides gras à longue chaîne diminuent et les triglycérides
s’accumulent. L’activation des PPAR est donc altérée, ce qui
contribue au développement de la dysfonction cardiaque par des
mécanismes vasculaires, une fibrose et une modification de la
réponse β-adrénergique. L’emploi d’un agoniste PPAR-α chez ces
souris a des effets bénéfiques (diminution de l’hypertrophie
cardiaque, amélioration de la fonction diastolique et systolique),
tandis qu’un agoniste PPAR-γ (rosiglitazone) n’a pas d’effets
cardioprotecteurs.
La dysfonction cardiaque due à une accumulation lipidique
implique la voie d’activation de PPAR-α. Les fibrates, qui ciblent
essentiellement les triglycérides, apparaissent comme le traitement
de choix des maladies de stockage des lipides neutres.
Dr Estelle Deniaud Boüet
Wölkart G et coll. : Cardiac dysfunction in adipose triglyceride lipase deficiency : treatment with a PPARα agonist. Br J Pharmacol., 2012 ; 165 : 380-389.
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