Les agonistes du récepteur de la thrombopoïétine ne semblent pas accroître le risque de thrombose veineuse

Publié le 07/09/2012

Les agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (Tpo-RAs) sont de nouvelles molécules utilisées dans le traitement des thrombopénies auto-immunes chroniques (TAI), essentiellement le purpura thrombopénique idiopathique (PTI)  après échec ou contre-indication de la corticothérapie et/ou de la splénectomie. Les différents essais cliniques ont montré l’efficacité et la sécurité de ces molécules. Néanmoins il existe un possible risque d’augmentation de l’incidence des complications veineuses thrombo-emboliques (cVTE) liée à la capacité théorique des Tpo-RAs d’activer les plaquettes et la coagulation plasmatique. La mesure du taux des D-Dimères (produits de dégradation de la fibrine) est réalisée de façon courante en investigation clinique et reflète l’état d’activation globale de la coagulation et de la fibrinolyse consécutive. Les auteurs ont donc pratiqué une étude rétrospective afin de déterminer l’incidence  d’apparition des complications veineuses thrombo-emboliques et d’estimer l’évolution du taux des D-Dimères chez les patients recevant un traitement par Tpo-RAs.

L’étude a regroupé tous les patients ayant eu une TAI chronique et traités au New York Presbyterian Hospital (New York, USA) de 2004 à 2011. L’incidence des cVTE (confirmées par un examen complémentaire approprié) a été estimée jusqu’à 1 mois après l’arrêt du traitement. Le taux des D-Dimères plasmatiques était  mesuré par une réaction d’agglutination en présence de Latex (réactif Dade Behring) avant traitement puis en moyenne entre 0 à 4 mois puis entre 4 à 8 mois et enfin entre 8 à 12 mois au cours du traitement.

Quatre-vingt patients dont 52 femmes ont été inclus dans l’étude qui ont reçu un ou plusieurs traitements par Tpo-RAs : romiplostin, eltrombopag, Eisai E5501 ou Shionogi-S888, ces 2 dernières molécules n’étant pas encore commercialisées. L’âge médian des patients était de 49 ans et la durée médiane de traitement était de 113 semaines (61-172). Finalement l’exposition cumulée au Romiplostin, Eltrombopag, Eisai E5501 et Shionogi -S888 était respectivement de 5 415, 5 566, 326 et 268 semaines. Aucun patient ne recevait de traitement anticoagulant (antivitamine K ou héparine).

L’étude a montré qu’aucun patient n’a développé de complication veineuse thrombo-embolique ni n’a présenté de décès sous traitement par Tpo-RAs. Le taux des D-Dimères n’a pas montré de différence significative au cours du traitement par rapport à la valeur basale avant traitement. Avant traitement ce taux était de 1 200 ng/ml correspondant à la valeur seuil limite supérieure retenue avec ce réactif. Il faut noter une discrète diminution sur les valeurs observées entre 4 et 8 mois et entre 8 et 12 mois en moyenne à 700 ng/ml mais qui n’atteint pas la significativité statistique.

Si au cours des essais cliniques le taux des complications thrombotiques veineuses était de 2 à 4 %, ce taux semblait identique dans les groupes placebo indiquant que le risque thrombotique était plus à relier à la pathologie sous-jacente, un PTI chronique constituant un état préthrombotique, plutôt qu’au traitement par Tpo-RAs lui-même. De fait dans cette étude qui inclut tous types de patients sans les limites habituelles des protocoles cliniques, il n’a pas été observé de complication veineuse thrombotique alors qu’il s’agit d’une des études rapportées les plus importantes en terme de durée de traitement puisqu’elle représente 221 patients/année traités par Tpo-RAs.

Cette étude comporte des limites : il s’agit d’une étude rétrospective ; elle ne considère comme marqueur d’activation de la coagulation que le taux des D-Dimères et non des marqueurs plus sensibles comme par exemple les complexes thrombine/anti thrombine ou le test de génération de thrombine ; elle ne distingue pas les patients ayant un PTI isolé de ceux ayant une TAI dans le cadre par exemple d’un syndrome des antiphospholipides pouvant  avoir un traitement par aspirine.

Toutefois il faut remarquer que cette étude ne met pas en évidence d’activation de la coagulation ou de la fibrinolyse chez les patients traités par Tpo-RAs et que parallèlement il n’a pas été mis en évidence de survenue de complication veineuse thrombo-embolique.

Dr Sylvia Bellucci

Ghanima W et coll. : Venous thromboembolism and coagulation activity in patients with immune thrombocytopenia treated with thrombopoietin receptor agonists.
Br J Haematol., 2012; 158: 798-814.

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