Avec 2 % de la population adulte affectée dans le monde
occidental, l’œsophage de Barrett, très souvent une complication du
reflux gastro-œsophagien (RGO) chronique et de l’œsophagite, fait
partie des lésions précancéreuses les plus fréquentes. Le risque
annuel d’adénocarcinome de l’œsophage est de 0,4 à 1 % pour les
patients atteints. L’incidence annuelle de ce cancer a subi une
augmentation de 3 % depuis 30 ans et, en l’absence d’un traitement
réellement efficace, son pronostic reste mauvais avec une survie à
5 ans de 9 à 15 %.
Les risques de RGO chronique, d’œsophage de Barrett, et
d’adénocarcinome de l’œsophage sont soumis à des influences
génétiques, mais on ne connaît pas les gènes impliqués dans
l’étiologie de l’œsophage de Barrett. Le Pr Jankowski et ses
collègues de l’Esophageal Adenocarcinoma Genetics Consortium et du
Wellcome Trust Case Control Consortium qui regroupent plus de 100
équipes de recherche britanniques et 20 autres du monde entier,
présentent aujourd’hui les résultats de la première étude
d’association pangénomique appliquée à cette pathologie.
L’étape de découverte inclut l’analyse de 521 744 SNPs (single
nucleotide polymorphisms) dans une cohorte de 1 852 cas et 5 172
sujets contrôles, recrutés à partir de plusieurs sites en
Grande-Bretagne.
L’étape de réplication est réalisée sur 5 cohortes (5 986 cas et
12 825 contrôles) avec au départ 1 100 SNPs montrant une
association (à P<5X10-4). Au final, deux SNPs situés sur les
chromosomes 6p21 (rs9257809) et 16q24 (rs9936833) présentent les
associations les plus significatives avec l’œsophage de Barrett
(respectivement valeurs de P combinées 4,09X10-9, odds ratio
[intervalle de confiance à 95 %] 1,21 [1,13-1,28] et 2,74X10-10 ;
1,14[1,10-1,19]. Le SNP rs9936833 est situé à proximité du gène
codant pour la protéine FOXF1 connue pour son rôle dans le
développement du tractus gastro-intestinal et aussi pour provoquer
des altérations de la structure de l’œsophage quand elle est
inactivée. Le rs9257809 se trouve sur le bord télomérique de la
région principale du complexe majeur d’histocompatibilté (CMH)
entre les gènes des récepteurs olfactifs OR2D12 et OR2D13.
Les hommes sont plus à risque d’œsophage de Barrett que les
femmes, une différence qui pourrait être en rapport avec la plus
forte association avec rs9257809 chez les hommes, et qui demande
des investigations supplémentaires. Le lien épidémiologique entre
œsophage de Barrett et obésité est bien connu et pourrait refléter
en partie un effet génétique, certains SNPs mis en évidence dans la
cohorte de découverte étant associés aussi à l’indice de masse
corporelle et au tour de taille.
Ces résultats fournissent une preuve directe d’une composante
génétique pour l'œsophage de Barrett. Toutefois notent les auteurs,
l’inférence de l’implication de ces gènes doit être faite avec
précaution, en particulier pour le variant rs9257809 dans la région
du gène du CMH. L'emplacement de l'autre SNP, rs9936833, à
proximité de FOXF1 suggère le rôle des facteurs structurels de
l'œsophage et de l'estomac dans la prédisposition à la maladie,
ceci s’accordant avec le fait que des changements structurels,
comme une hernie hiatale, sont connus pour être fortement associés
à l'œsophage de Barrett. Pour les auteurs, cette pathologie
constituant « une forme précancéreuse de l'adénocarcinome
de l'œsophage, les SNPs identifiés pourraient être essentiellement
des facteurs de risque de ce cancer et donner des indices quant à
la biologie de ces deux phénotypes importants ».
Dominique Monnier
Jankowski JAZ et coll. : Common variants at the MHC locus and at chromosome 16q24.1 predispose to Barrett's esophagus. Nature Genetics. 2012 ; Publication avancée en ligne le 9 septembre.doi:10.1038/10.1038/ng.2408
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