Le cancer du poumon à petites cellules (CPPC) représente chaque
année 10 à 15 % des nouveaux cas de cancer du poumon diagnostiqués.
Il s’agit d’une forme particulièrement agressive, fréquemment
métastatique et de mauvais pronostic. L’analyse génétique en est
difficile en raison d’un manque d’échantillons, la tumeur étant
rarement opérable. De précédents travaux ont montré une prévalence
élevée de mutations inactivantes de certains gènes tels que TP53 ou
RB1, et d’autres types plus rares d’altérations génétiques, mais
une meilleure compréhension des modifications génétiques dans ce
cancer reste essentielle au développement de traitements
efficaces.
L’équipe américaine de Charles Rudin (Université Johns Hopkins à
Baltimore) a appliqué des technologies de nouvelle génération
au séquençage de tumeurs primaires et de lignées cellulaires de
CPPC, en même temps qu’une analyse pangénomique du nombre de copies
et qu’un séquençage du transcriptome. Elle a caractérisé 80 CPPC
humains (36 paires cancers primaires-tissu adjacent, 17 paires
lignées cellulaires-lignées lymphoblastoïdes appariées, ainsi que 4
tumeurs primaires et 23 lignées cellulaires sans échantillon témoin
normal).
Les chercheurs identifient 22 gènes mutés significativement
associés au cancer, dont TP53 et RB1 ainsi que plusieurs gènes
inconnus auparavant comme étant mutés dans le CPPC. Leur pertinence
est confirmée dans une cohorte de validation de 21 échantillons
supplémentaires. Dans certaines familles de gènes, plusieurs
membres sont mutés, par exemple des gènes de la voie
phosphatidylinositol3-kinase, de la famille Notch, et de la famille
SOX.
L’analyse du nombre de copies de 56 échantillons de CPPC permet
de mettre en évidence que l’un des gènes identifiés, SOX2, est
amplifié dans 27 % des cas (15 sur 56). SOX2 code pour un facteur
de transcription essentiel lors de l’embryogenèse et impliqué dans
plusieurs processus biologiques. La majorité des échantillons de
CPPC, incluant ceux ayant une amplification de SOX2 ont une
expression plus élevée de SOX2 que les échantillons normaux
adjacents. Dans une cohorte indépendante de 110 cancers primaires
l’expression de SOX2 est fortement corrélée à l’augmentation du
nombre de copies du gène et au stade clinique. La suppression de
SOX2 dans des lignées de cellules de CPPC ayant un nombre élevé de
copies du gène et/ou une forte expression de la protéine réduit la
prolifération cellulaire.
Au final les auteurs ont identifié de nombreuses nouvelles
mutations somatiques récurrentes dans le CPPC dont des mutations de
membres de la famille de gènes SOX et des altérations du nombre de
copies. Pour les chercheurs, la mise en évidence de l’amplication
de SOX2 et de sa surexpression dans environ un quart des tumeurs,
ajoutée à des observations précédentes, signifie que SOX2 jouerait
un rôle important en tant qu’oncogène de survie présumé dans le
CPPC.
Le Pr Rudin déclare dans un communiqué que « SOX2 est un
indice important dans la recherche de nouvelles façons de traiter
le CPPC […]. Nous devrions pouvoir développer un médicament ciblant
ce gène ou d’autres gènes qu’il régule ».
Dominique Monnier
CM Rudin et coll. : Comprehensive genomic analysis identifies SOX2 as a frequently amplified gene in small-cell lung cancer. Nat Genet., 2012 ; publication avancée en ligne le 2 septembre. doi:10.1038/ng.240
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