De nos jours, plus de 90 % des enfants atteints de lymphome de
Hodgkin (LH) de bon pronostic survivent à long terme mais
présentent parfois une morbi-mortalité excessive, 10 ans ou plus
après le diagnostic initial, du fait par exemple d’un cancer
secondaire et autres conséquences des traitements initiaux, dont la
radiothérapie (RXT). Ces dernières années, des efforts constants
ont été faits pour adapter au mieux l’intensité des traitements en
fonction du risque initial et également en fonction de la réponse
précoce à la chimiothérapie (CT).
Dans un article du JAMA, M L Metzger et collaborateurs
rapportent les résultats d'une étude multicentrique, non randomisée
ni aveugle, dont l'objet principal était de tester l’efficacité de
4 cycles de CT type VAMP (Vinblastine, Adriamycine, Méthotrexate et
Prednisone) associés ou non à une RXT, la mise en œuvre de cette
dernière étant fonction de la qualité de la réponse précoce à la
CT. Cet essai s'est déroulé entre Mars 2000 et Février 2009. Il a
concerné de jeunes patients de moins de 21 ans, atteints de LH de
stade IA et IIA, sans masse médiastinale très volumineuse, touchant
moins de 3 sites ganglionnaires et sans manifestations générales ou
systémiques associées. A l'entrée dans l'étude, un consentement
écrit avait été obtenu des jeunes malades, de leurs parents ou de
leurs représentants légaux.
Le bilan initial, très complet, comportait en outre une imagerie
par scanner corps entier couplé à une scintigraphie au Gallium,
puis à un PET-scan. Il n’a pas été pratiqué de biopsie osseuse.
Indication de la radiothérapie en fonction de la réponse à la
chimio
La CT a consisté en l'administration de 4 cycles de 28 jours de
VAMP sur la base de 6 mg/m2 de vinblastine, de 25 mg/m2 de
doxorubicine, de 20 mg/m2 de méthotrexate par voie veineuse à J1 et
J15, en association à une corticothérapie orale de 40 mg/m2 durant
les deux premières semaines. A la fin du deuxième cycle, la réponse
thérapeutique était évaluée. La réponse complète était définie par
une scintigraphie ou un PET- scan non fixant et une restitution ad
integrum ou, au moins, une réduction de plus de 70 % des diamètres
cumulés des adénopathies de départ. Une réduction d'au moins 50 %
du volume ganglionnaire avec persistance d'une fixation au gallium
ou au PET-scan étaient considérées comme une réponse partielle. En
cas de réponse complète, seuls 2 cycles complémentaires de CT
étaient administrés, sans recourir à la RXT. En cas de réponse
incomplète, un complément de RXT était délivré sur les sites
pathologiques, sur la base de 25,5 Gy en 17 fractions de 1,5 Gy, 2
à 4 semaines après la fin des 4 cycles de CT.
L'objectif principal de ce travail était l'analyse des taux de
survie à 2 ans sans événement pathologique dans l'un et l'autre
groupe. Quatre-vingt huit patients, issus de 5 centres nord-
américains différents, ont été enrôlés dans l'étude; 67 % étaient
de sexe masculin et 88 % de race blanche. L'âge moyen, au moment du
diagnostic, était de 13,9 ans. Dans 64 % des observations, il
s'agissait d'un LH classique et dans 36 % d'une forme nodulaire
lymphocytaire prédominante ; 44 % des patients étaient en stade IA,
40 % porteurs d' une masse médiastinale et 15 % avaient des
adénopathies périphériques très volumineuses, de taille égale ou
supérieure à 6 cm.
Après 2 cycles de CT, 53 % du collectif des patients (57/88)
étaient en réponse complète. Leur traitement s’est donc résumé à 2
cycles de CT complémentaires sans RXT. Parmi les 41 autres, il y
avait 39 réponses partielles avec alors 2 autres cycles puis
indication de RXT. L’état des deux derniers malades a été considéré
comme stable, sans réponse objective nette. La présence d'une masse
médiastinale, un stade IIA ou encore un type histologique nodulaire
sclérosant sont apparus comme les critères principaux de mauvais
pronostic.
Cent pour cent de survie à 5 ans
A 2 ans, le taux moyen de survie sans événement pathologique
dans l’ensemble de la cohorte était de 90,8 % (84,7-96,9). Plus
précisément, il était de 89,4 % (80,8-98) dans le groupe CT seule
et de 92,5 % (84,5-100) dans le groupe CT + RXT (p non significatif
à 0,61).
A 5 ans, la survie globale était de 100 %, dont 88,5% sans
événement pathologique dans l’un et l'autre groupe. De par la
taille réduite de la cohorte, aucun facteur pronostique
significatif n'a émergé, qu’il s’agisse de l'âge, du sexe, de la
race, du volume ganglionnaire ou encore du type histologique. En
cas de récidive chez des jeunes malades non irradiés, la seconde
ligne thérapeutique a consisté en une deuxième ligne de CT + RXT
sans nécessité d'intensification thérapeutique ou de greffe de
cellules souches.
Les effets secondaires les plus souvent observés ont été des
douleurs neuropathiques chez 2 % des patients, des nausées et
vomissements dans 3 % des cas, une neutropénie pour 32 %,
compliquée de fièvre chez 2 % des malades. Neuf d'entre eux ont
nécessité 11 fois le recours à une hospitalisation pour neutropénie
fébrile et/ou sepsis. A plus long terme, après RXT, 10 % ont
présenté une hypothyroïdie, 2 une ostéonécrose, 2 une ostéopénie
modérée. Chez 14 % des malades, a été notée une atteinte
fonctionnelle respiratoire infra- clinique. Enfin, chez 4 (5 %) a
été décelée une dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique.
Chez les patientes les plus âgées de la cohorte 6 grossesses sont
survenues, dont 4 ont pu être menées jusqu'à terme. Enfin, aucune
néoplasie secondaire n’a été à déplorer durant le suivi de 6,9 ans
en moyenne (2,5-11,4 ans).
Ces dernières années, plusieurs équipes médicales se sont
efforcées d'éviter de recourir, dans des LH de bon pronostic, à des
CT agressives ou à une RXT potentiellement à risque d'effets
secondaires graves. C'est le cas de ce travail qui a tenté de
définir au mieux les indications de la RXT en fonction de la
qualité de la réponse précoce à 2 cycles de CT par VAMP. Il est
remarquable de noter que l'irradiation a pu être évitée chez plus
d'un malade sur deux ainsi que, pour la majorité, le recours à des
agents leucémogènes. Toutefois, le caractère limité de ce travail
tenant au nombre relativement faible de participants rend impératif
de confirmer ces premières données par des études plus larges,
voire, dans l’avenir, d’évaluer le recours à la RXT en fonction de
la seule persistance de la positivité du PET-scan après première
évaluation post CT.
Dr Pierre Margent
Metzger ML et coll. : Association between radiotherapy vs no radiotherapy based on early response to VAMP chemotherapy and survival among children with favorable-risk Hodgkin lymphoma. JAMA, 2012 ; 307 : 2609-2616.
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