Environ un cancer du sein sur cent touche un homme. Les facteurs
de risque incluent les antécédents familiaux ainsi que les gènes
BRCA2 (à peu près 10 % des cas) et dans une moindre mesure
BRCA1.
Une équipe internationale, pilotée par l’Institut de recherche
sur le cancer britannique, réalise la première étude d’association
pangénomique pour le cancer du sein chez l'homme (KSH). Elle part
de l’hypothèse qu’une variation génétique commune contribue
sensiblement au risque familial de KSH, et qu’une telle recherche
peut aussi avoir un impact sur la connaissance de la susceptibilité
génétique à la maladie chez les femmes.
Le génotypage est effectué sur 920 cas de KSH (805 au
Royaume-Uni et 115 aux USA), les données contrôles étant celles de
2 912 sujets de la cohorte de naissance britannique de 1958. Les
SNPs (single nucleotide polymorphisms) les plus significatifs
sont ensuite validés sur 438 cas et 474 contrôles issus de 12
études cas contrôles de différents pays. Des études
bio-informatiques complémentaires utilisent les données des
projets 1000 Genomes (1) et ENCODE (Encyclopedia of DNA
elements) (2).
Dix-sept SNPs, situés dans 6 régions génomiques, présentent une
association avec le KSH (à P< 5,0 X 10-7). Après
validation, les associations sont significatives avec 2 SNPs,
rs1314913 (P = 3,02 × 10−13; OR = 1,57) et rs3803662 (P
= 3,87 × 10−15; OR = 1,50). Le premier est situé sur
l’intron 7 du gène RAD51B du chromosome 14q24.1. Les membres de la
famille RAD51 sont des protéines essentielles à la réparation par
recombinaison des cassures double brin de l’ADN, et un SNP situé
sur l’intron 10 du même gène a déjà été associé au KS de la femme.
Le SNP rs3803662, situé sur le chromosome 16q12.1, est localisé
dans la région du gène TOX3. Il a été déjà associé au KSH,
et l’étude actuelle en fournit une solide confirmation. C’est aussi
un allèle de susceptibilité au KS chez la femme mais son effet est
significativement plus important chez l’homme.
Des variants situés sur 24 loci différents influencent le risque
de KS chez la femme. Certains d’entre eux sont aussi associés au
KSH (à P<0,05), tandis que pour d’autres l’association est à la
limite de la significativité. De façon surprenante aucune
association significative n’est observée entre le SNP rs2981582 et
le KSH, alors que ce SNP présente la plus forte association connue
avec le KS de la femme positif pour le récepteur des œstrogènes, et
que le KSH est la plupart du temps positif pour ce récepteur. Ce
statut hormonal n’a pas de lien avec les associations de SNP
observées dans les KSH chez l’homme.
Au final, ces données identifient des gènes de susceptibilité de
faible pénétrance au KSH dont certains connus pour le KS chez la
femme et compte tenu de la taille modeste de l’étude, il est
probable que des variants de risque supplémentaires pourront être
identifiés par des futures études pangénomiques.
(1) http://www.1000genomes.org/home
(2) http://www.genome.gov/10005107
Dominique Monnier
Orr N et coll. : Genome-wide association study identifies a common variant in RAD51B associated with male breast cancer risk. Nat Genet. 2012. Publication avancée en ligne le 23 septembre. doi: 10.1038/ng.2417
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