La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie
pulmonaire d'étiologie inconnue, de pronostic réservé, la plupart
des patients décédant dans les 3 à 5 ans suivant le diagnostic et,
à ce jour, sans traitement efficace.
Une toux sèche et tenace, non productive, peut affecter
gravement jusqu'à 80 % des patients, elle-même de cause inconnue
mais représentant en soi un facteur prédictif indépendant de
progression évolutive.
La thalidomide, il y a plus de 40 ans, avait été employée comme
anti-émétique durant le premier trimestre de la grossesse, à
l'origine de graves malformations congénitales qui avaient fait
suspendre son emploi. Depuis, elle a été redécouverte et fait
partie, actuellement, sous strictes conditions d'utilisation, du
traitement de certaines pathologies comme le myélome multiple, les
syndromes myélodysplasiques ou le cancer du rein de par ses
propriétés immunomodulatrices, anti-inflammatoires et
anti-angiogéniques.
Un essai randomise contrôlée en double aveugle sur 24
patients
Une étude ouverte antérieure ayant suggéré une efficacité sur la
toux dans la FPI, M Horton et collaborateurs ont mis au point un
essai croisé, en double aveugle, contrôlé vs placebo pour tester
cette hypothèse. Leur travail a été conduit entre Février 2008 et
Mai 2011. Il a enrôlé 24 patients âgés de 50 ans ou plus, atteints
d'une FPI à un stade moyen de gravité (capacité vitale forcée ou
FVC entre 40 et 90 % des valeurs théoriques, capacité vitale entre
40 et 80 %, test de transfert du CO entre 30 et 90 % ). Tous se
plaignaient d'une toux chronique et invalidante, évoluant depuis au
moins 6 mois et sans autre cause identifiable. Les critères
d'exclusion à l'entrée dans l'étude ont été sévères : grossesse ou
désir de maternité, maladie immunologique, atteinte vasculaire,
neuropathie, espérance de vie estimée à moins de 6 mois…
Tous les participants avaient donné leur consentement écrit et
ont été répartis, après randomisation, en 2 groupes de 12 pour une
durée de traitement de 3 mois. Après une période intermédiaire de 2
semaines, les patients du groupe thalidomide passaient sous placebo
et vice versa. Les médications anti-tussives avaient été
préalablement arrêtées 2 semaines avant le début de l'essai. La
posologie de la thalidomide, faible au départ, de 50 mg/j, était
portée à 100 mg/j à partir de la deuxième semaine si aucun bénéfice
notable n'avait été constaté, les participants recevant, en outre,
un traitement laxatif et une supplémentation vitaminique B. Seul le
pharmacien dispensateur du traitement avait connaissance de la
répartition des patients dans chaque groupe.
Le critère principal était l'évolution de la toux sous
thalidomide, appréciée grâce à un questionnaire spécifique de 28
items dénommé Cough Quality of Life Questionnaire (CQLF ),
de score d'autant plus bas que la gêne fonctionnelle causée par la
toux était plus faible. Les critères secondaires de l'étude étaient
l'appréciation de la toux par échelle visuelle analogique et de
celle de la composante respiratoire de la qualité de vie par un
questionnaire adapté (St George's Respiratory
Questionnaire ou SGRQ).
En 3 ans ont été inclus 24 patients, dont 20 (15 hommes et 5
femmes) qui ont pu suivre l'intégralité du protocole. L'âge moyen
était de 67,6 ans ; la FPI évoluait depuis 20,5 mois ; 21,7 % des
malades avaient eu une biopsie pulmonaire pour confirmation du
diagnostic. Au moment de l'essai, la maladie respiratoire était
encore à un stade modéré et sans composante obstructive. Tous les
participants souffraient d'une toux invalidante, altérant leur
qualité de vie ; 52 % présentaient en outre un reflux
gastro-œsophagien, 34 % une sinusite chronique, 30 % prenaient un
inhibiteur de l'enzyme de conversion mais ces divers éléments
n'intervenaient pas dans la genèse de la toux.
Une amélioration significative de la toux sous traitement
actif
Sous thalidomide, une nette amélioration de la toux a été notée
dont témoignait le score CQLF qui s'est abaissé de 60,5 à 47,2 vs
60,5 à 58,7 sous placebo (p < 0,001). Le même effet bénéfique
était observé avec l’échelle visuelle analogique de la toux (-
31,2, soit p < 0,001). Le score SGRQ s'est amélioré de 67,7 à
50,3 sous thalidomide vs 62 sous placebo. Il faut toutefois
remarquer qu'il y a eu à déplorer beaucoup plus d'effets
secondaires sous traitement (74,4 % vs 22 %, soit p à 0,001),
essentiellement constipation (36 %), vertiges (21 %), malaise
général (14 %), anorexie (5 %) ou encore bradycardie asymptomatique
(5 %). De fait, pour 3 patients, la posologie a dû être réduite du
fait d’une constipation opiniâtre dans deux cas et d’une
bradycardie pour le troisième. Il faut noter que, dans cet essai de
durée relativement brève, n’ont été observées ni neuropathies
périphériques ni phlébothromboses sous thalidomide.
Ce travail démontre donc que la thalidomide à faible dose peut
notablement améliorer la toux et donc la qualité de vie
respiratoire de patients atteints de FPI. Son mode d'action reste
incertain mais plus qu'un hypothétique effet sur les terminaisons
nerveuses des fibres sensitives, il pourrait être le fait des
propriétés anti-inflammatoires de la molécule. Deux essais récents,
évaluant les effets de l'interféron alpha et de la pirfénidone ont
pu, de façon anecdotique, montrer dans quelque cas, une
amélioration de la toux dans la FPI. Il importe également de noter
une amélioration parallèle de la qualité de vie dans cette
affection ne répondant, à ce jour, à aucune thérapeutique efficace.
Cependant, la iatrogenicité n'est pas négligeable, non seulement
constipation mais aussi bradycardie. A l'inverse n’ont été
constatés durant les 3 mois du traitement, ni neuropathies
périphériques ni épisodes de thrombo-embolies. Témoignant de
l'efficacité du traitement, tous les participants, à la fin de
l'essai, ont désiré poursuivre la thalidomide devant l’amélioration
considérable de leur toux.
A l'évidence toutefois, cette étude comporte plusieurs limites :
effectif faible, essai mono centrique, durée relativement courte,
FPI encore peu évoluée dont témoignait un FVC moyen encore
relativement élevé, à 70,4 % de la théorique. Surtout, bien qu'
elle ait été menée en double aveugle, à la fois pour les
investigateurs et les patients, ces derniers ont pu être alertés
par les effets caractéristiques de la thalidomide au premier rang
desquels la constipation et la sédation, ce qui a plu influencer
leurs réponses. Ces résultats justifient donc la mise en place d'un
essai prospectif de plus vaste ampleur, multicentrique pour évaluer
l'efficacité et la tolérance de la thalidomide dans la toux des
FPI.
Dr Pierre Margent
Horton MR et coll. : Thalidomide for the Treatment of Cough in Idiopathic Pulmonary Fibrosis.A randomized trial. Ann Intern Med., 2012; 157; 398-406.
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