La maladie de Huntington (MH) est une affection
neurodégénérative du système nerveux central (SNC) d’hérédité
autosomique dominante où la mutation du gène de la protéine
huntingtine (HTT), qui entraîne une expansion répétée de la
séquence CAG, est le principal mécanisme responsable. Plusieurs
approches thérapeutiques ciblent une diminution de la protéine
mutée (mHTT), systémique ou dans le SNC, qui devrait contribuer à
une moindre progression de la maladie. Cette stratégie se heurte à
l’absence de marqueur capable de quantifier de façon non invasive
la protéine mHTT chez les patients.
Des données récentes soulignant l’importance d’une dysfonction
du système immunitaire dans la MH, une équipe internationale a
déterminé la concentration en HTT totale et en mHTT dans les
cellules immunitaires périphériques par une technique immunologique
très sensible, basée sur une détection de la fluorescence par
mesure du transfert d'énergie par résonance de type Förster.
Les monocytes, les lymphocytes B et les lymphocytes C sont
isolés à partir du sang de 8 porteurs du gène mHTT ne manifestant
pas encore la maladie (pré-MH), 10 à un stade précoce, 8 à un stade
modéré et 6 contrôles. Des cellules épithéliales buccales sont
collectées à partir de sujets des mêmes groupes.
Aucune différence significative n’est observée entre les
patients porteurs du gène muté et les contrôles concernant la
concentration en HTT totale. Par contre les différences entre les 2
groupes sont significatives (p<0,001) pour ce qui est des
teneurs en mHTT de chaque type cellulaire. De façon intéressante,
les taux moyens de mHTT augmentent selon le stade de la maladie
dans chaque type de leucocyte, et pas dans les cellules buccales,
avec des différences entre les patients pré-MH et les patients
manifestant la maladie (p de <0,001 à 0,007 selon le type
leucocytaire), ainsi qu’entre le groupe pré-MH et les malades à un
stade précoce (p de <0,021 à <0,051). Des associations
positives sont constatées entre scores de gravité de la maladie et
mHTT dans les monocytes (p<0,001), les cellules T (p<0,001)
et les cellules B (p = 0,036) mais pas dans les cellules buccales,
et des corrélations significatives sont également notées entre la
longueur des répétitions de la séquence CAG et la mHTT.
Les concentrations en mHTT des monocytes sont de plus associées
(p<0,05) aux taux d’atrophie cérébrale totale et caudée et à
l’expansion ventriculaire dans un sous groupe de patients examinés
en IRM 3 Tesla. Ce serait le premier exemple d'une association
entre mesure biochimique d’une entité pathogène connue dans les
cellules périphériques et modifications cérébrales structurelles
dans une pathologie neurodégénérative, un résultat que les auteurs
prennent avec prudence, en raison de la petite taille de
l’échantillon.
Pour les chercheurs, l'explication la plus probable de
l’augmentation progressive et sélective de mHTT serait une
accumulation continue de fragments N-terminaux de mHTT dans les
mononucléaires du sang périphérique.
Au final, des recherches ultérieures permettront de déterminer
si les techniques décrites peuvent permettre de surveiller l’effet
de traitements dont on attend une diminution systémique de la mHTT.
La quantification de l’augmentation sélective progressive de mHTT
dans les cellules immunitaires périphériques pourrait fournir un
moyen précieux, à côté d’autres mesures, pour suivre la progression
de la maladie de Huntington.
Dominique Monnier
Weiss A et coll. : Mutant huntingtin fragmentation in immune cells tracks Huntington’s disease progression. J Clin Invest. 2012. Publication avancée en ligne le 17 septembre. doi:10.1172/JCI64565
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