Le cancer de la prostate, androgéno-dépendant, répond bien, en
phase précoce, aux agents thérapeutiques diminuant le taux de
testostérone et inhibant les récepteurs aux androgènes. Avec le
temps s’installe toutefois une phase d’échappement, dite
hormono-réfractaire. En fait, celle-ci est la traduction d’une sur
expression massive des récepteurs aux androgènes, conférant alors
une résistance aux traitements anti-androgéniques habituels tels
que le bicalutamide.
L'enzalutamide (antérieurement MDV 3100) est un anti-androgène
qui bloque la voie de signalisation des récepteurs. Il diffère des
agents de la même classe thérapeutique déjà utilisés car il inhibe
la translocation nucléaire des récepteurs, leur recrutement par
co-activation et le transfert de l'ADN. Il possède également une
plus grande affinité envers les récepteurs aux androgènes. Une
étude de phase 1-2 ayant montré une efficacité thérapeutique
notable, un essai de plus grande ampleur a été élaboré pour évaluer
les effets de l'enzalutamide dans les cancers de la prostate en
progression, après échappement hormonal et chimiothérapie.
Dénommée AFFIRM (A Study Evaluating the Efficacy and Safety
of the Investigational Drug MDV 3100), il s’est agi d’une
étude internationale de phase 3, menée sur 18 sites dans 15 pays
différents, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo,
ayant inclus des patients avec un cancer prostatique en échappement
hormonal, déjà traités par au moins un protocole de chimiothérapie
comportant du docétaxel. Tous avaient donné préalablement leur
consentement par écrit. A l'inclusion, les participants étaient
porteurs d'un cancer prostatique histologiquement ou
cytologiquement prouvé; leur taux de testostérone était effondré, à
moins de 50 mg/dl ou 1,7 mmol/l. Ils étaient en échappement
thérapeutique, dont témoignaient une ré-ascension du taux de
l'antigène prostatique spécifique (PSA) et une progression
néoplasique osseuse radiologique.
Les malades ont été enrôlés entre septembre 2009 et Novembre
2010, puis randomisés avec stratification en fonction de leur état
général d'après le score ECOG (Eastern Cooperative Oncology
Group) et l'intensité des douleurs dans les 7 jours
précédents, selon le score BPI-SF (Bref Pain Inventory- Short
Form) ; le groupe testé recevait 160 mg/j sous forme de 4
capsules de 40 mg, le groupe témoin, deux fois plus réduit, des
capsules placebo à l’identique. Durant l'essai, le recours à une
corticothérapie était autorisé mais non systématique.
L'appréciation de la survie globale, depuis la randomisation
jusqu' au décès, était le critère principal de l’étude. Les
critères secondaires étaient la réponse en terme de réduction du
taux de PSA de moitié ou plus, l'évolution des lésions secondaires
dans les tissus mous, la qualité de vie ainsi que le délai avant
remontée du PSA, nouvelle progression osseuse ou encore le temps
avant survenue d'un premier événement osseux (nécessité de
radiothérapie ou d'intervention orthopédique, fracture
pathologique, compression médullaire ou majoration du traitement
antalgique de base). Tous les calculs statistiques ont été
effectués en intention de traiter. Enfin, il a été décidé de
procéder à une analyse intermédiaire après 520 décès.
Ainsi ont été enrôlés dans l'essai AFFIRM 1 199 patients, 800
dans le bras enzalutamide, 399 dans le bras placebo. Les 2 groupes
étaient identiques en termes de caractéristiques démographiques, de
traitements antérieurs et de progression néoplasique.
Un risque de décès moindre de 37 % dans le groupe sous
traitement actif
La durée moyenne de survie a été de 18,4 mois (intervalle de
confiance à 95 % [IC95] : 17,3 à non atteint) sous enzalutamide
face à 13,6 sous placebo (IC 95 : 11,3 à 15,8), soit un gain en
moyenne de 4,8 mois avec le traitement. Au moment de l'analyse
intermédiaire, l'administration de l'anti-androgène était associée
à une réduction du risque de décès de 37 % par rapport au placebo
(rapport de risque à 0,63 pour un p < 0,001). A ce stade, le
comité de suivi de l'essai a décidé alors de l'arrêter et de placer
tous les patients éligibles sous placebo sous enzalutamide. En
intention de traiter, la mortalité globale a été respectivement de
39 % (308/800) vs 53 % (212/399). Ce bénéfice était retrouvé dans
tous les sous groupes distingués en fonction de l'âge, de
l'intensité de la douleur au départ, de l'origine géographique des
malades ou de la progression de la maladie néoplasique. La
supériorité du médicament est apparue également pour tous les
critères secondaires pré définis : taux de réponse du PSA (54 vs 2
%), réponse tumorale au niveau des tissus mous (29 vs 4 % ),
qualité de vie (43 vs 16 %), délai avant nouvelle progression du
marqueur tumoral (8,3 vs 2,9 mois), intervalle libre sans
progression osseuse (8,3 vs 2,9 mois), enfin délai avant la
survenue du premier événement pathologique au niveau de l'os (16,7
vs 13,3 mois).
Bien que la période d’observation du groupe sous enzalutamide
ait été plus de deux fois plus longue que pour le groupe sous
placebo, le taux d'effets secondaires a été identique dans les 2
bras. Fatigue, diarrhées, bouffées de chaleur, douleurs
musculo-squelettiques et céphalées ont été toutefois plus souvent
observées sous traitement ainsi qu'une élévation des chiffres
tensionnels dans 6,6 % des cas vs 3,3 %. Par contre, il n’a été
noté aucune modification significative quant à la variation
pondérale, aux modifications des paramètres biologiques glucidiques
et lipidiques et/ou du bilan hépatique. Il importe toutefois de
signaler que 5 des 800 patients sous traitement (0,6 %) ont eu une
crise convulsive en cours d'essai mais 4 au moins d'entre eux
présentaient des risques notables (dont 2 avaient des métastases
cérébrales.)
En résumé, cette étude de phase 3 démontre que l'enzalutamide,
un inhibiteur des signaux de transmission des récepteurs aux
androgènes, améliore significativement la survie des patients
porteurs d'un cancer prostatique devenu hormono résistant et ayant
déjà reçu au moins une ligne de chimiothérapie par docetaxel. Le
gain moyen de suivi sous traitement était de 4,8 mois et la
réduction du risque de décès de 37 % par rapport au placebo. Ces
résultats confirment le rôle central des récepteurs aux androgènes
et de leurs signaux dans l'évolution du cancer de la prostate et
que ce qui était auparavant décrit comme hormono résistance n'est,
en fait, qu'une surexpression très importante de ces mêmes
récepteurs. Le bénéfice sous enzalutamide concernait, non seulement
la survie globale mais aussi le délai avant survenue d'un événement
pathologique de grade 3 ou 4 (12,6 vs 4,2 mois). Certes, 5 des
patients traités ont convulsé, cet effet iatrogène ayant déjà été
rapporté dans les études préliminaires de phase 1-2, à forte
posologie de 300 mg/j ou plus et imposant d' être vigilant lors de
la prescription chez des sujets épileptiques ou en cas de
circonstances favorisantes.
Ainsi, ce travail confirme que les drogues interférant avec les
signaux d'activation ou les récepteurs aux androgènes, dont
l'enzalutamide, sont une des clés du traitement du cancer de la
prostate à un stade tardif. D'autres essais devront suivre, à un
stade plus précoce de la maladie prostatique.
Dr Pierre Margent
Scher H I et coll. : Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy. N Engl J Med., 2012; 367: 1187-1197.
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