La progeria de Hutchinson-Gilford est une maladie génétique rare
affectant une naissance sur 4 millions, caractérisée par un
vieillissement prématuré débutant dès la période néonatale. Ses
manifestations incluent une alopécie, une peau fine, une
lipoatrophie, des contractures articulaires, une dysplasie
squelettique, et une athérosclérose. Les patients décèdent
précocement (à l’âge de 13 ans en moyenne) dans un contexte
d’infarctus du myocarde ou d’AVC.
En cause, dans la forme classique, une mutation dominante du
gène LMNA situé sur le chromosome 1, qui conduit à une lamine A
anormale baptisée progérine. La progérine est dépourvue du site de
clivage protéolytique normalement utilisé pour enlever l’extrémité
carboxy farnésylée de la lamine A lors de la maturation
post-tranductionnelle. Une farnésylation persistante provoque
l'accumulation de progérine dans la membrane nucléaire interne et
est au moins en partie responsable du phénotype de la maladie.
Des inhibiteurs de farnésyltransférase sont en développement
comme agents anti-cancéreux. Se liant au motif CAAX de la
farnésyltransférase, ces petites molécules inhibent la
farnésylation de la progérine.
Ils améliorent les symptômes cardiovasculaires, la
minéralisation osseuse, le poids et la durée de vie des animaux
dans des modèles murins de progeria. Le lonafarnib ayant démontré
un profil d’innocuité favorable dans une population pédiatrique, 26
enfants atteints de progeria, dans 16 pays, ont été inclus dans un
essai clinique de phase 2 avec le lonafarnib en 2007, dont 25 ont
été traités pendant au moins 2 ans à une dose de
115mg/m2 à 150mg/m2.
Un gain de poids d’au moins 50 % est observé chez 9 patients (36
%). Le poids des 16 autres est stable ou même diminue dans certains
cas. Les effets positifs sont attribués à un gain musculaire et
osseux.
Le traitement résulte en une amélioration de l’état
cardiovasculaire qui se traduit par une diminution de 35 % (médiane
; n=18 ; p=0,0001) de la vitesse de l'onde de pouls
carotido-fémorale, associée à la rigidité de la paroi artérielle et
à sa distensibilité, ainsi qu’une réduction de l’échodensité des
parois carotidiennes au niveau intima, media et proche adventitia.
Côté osseux, plusieurs paramètres contribuant à un renforcement de
la résistance osseuse sont améliorés (densité minérale osseuse à
plusieurs sites, rigidité structurelle, géométrie) et les données
suggèrent une augmentation du diamètre de l’os par expansion
périostée. Le traitement résulte par ailleurs en une meilleure
audition neurosensorielle à basse fréquence, laquelle dépend de
l’état neurologique.
Malgré quelques limitations de cette étude (un seul bras, nombre
de cas limité de progeria, manque de corrélation entre un marqueur
de l’inhibition de la farnésylation et bénéfice clinique) cette
étude est une première preuve de l’intérêt d’inhiber la
farnésylation in vivo chez l’homme dans la progeria, et ces
résultats ont d’autres implications dans la mesure où la progérine
a été liée au vieillissement normal notamment à une dysfonction des
télomères.
Dominique Monnier
Gordon LB et coll. Clinical trial of a farnesyltransferase inhibitor in children with Hutchinson–Gilford progeria syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012. Publié avancée en ligne le 24 septembre. doi/10.1073/pnas.1202529109
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