On appelle retards mentaux « non syndromiques » [RMNS] des
retards mentaux sporadiques qui ne s’accompagnent pas de signes
évocateurs d’une trisomie 21, d’un X fragile ou d’un autre
syndrome. Dans les RMNS le bilan étiologique habituel est négatif,
mais le séquençage de l’exome, un outil de biologie moléculaire qui
ne séquence que l’ADN de la partie codante des gènes, pourrait
détecter des mutations ponctuelles non héritées des parents
(mutations de novo) environ une fois sur deux (1).
Un séquençage de l’exome a été effectué chez 51 enfants atteints
d’un RMNS sévère (QI <70, dont 48 <60) et leurs parents –non
consanguins-, ainsi que chez 20 enfants diabétiques et leurs
parents. (Les RMNS n’avaient ni malformations ni variations du
nombre de copies).
La comparaison des exomes des enfants et de leurs parents a
permis d’identifier 87 nouveaux variants chez 45 (88 %) des RMNS,
soit une moyenne de 1,7 nouveau variant par sujet retardé, versus
24 nouveaux variants chez 14 (70 %) des diabètes, soit une moyenne
de 1,2 nouveau variant par sujet diabétique.
Peut-on considérer que tous les nouveaux variants des RMNS sont
des mutations délétères ? La diversité de leur nature (mutations
faux sens et mutations entraînant une perte de fonction) et de leur
localisation (autant de loci que de mutations) en fait douter.
Cependant :
- il y avait un excès relatif de mutations entraînant une perte de
fonction (mutations non sens, au site d’épissage, ou décalant le
cadre de lecture, c’est à dire délétions/ insertions-) dans les
RMNS (39 % chez les enfants retardés versus 10 % chez les enfants
diabétiques ; p =0,02).
- seize des mutations de novo des RMNS siégeaient dans des gènes
déjà incriminés dans les retards mentaux, tels que STXBP1, SCN2A et
SYNGAP1 ; une moitié étant des mutations faux sens, et l’autre
moitié des mutations avec perte de fonction. Vingt sept mutations
siégeaient dans d’autres gènes ; six gènes intéressés par des
mutations faux sens et six gènes intéressés par des mutations avec
perte de fonction pouvaient être des « gènes candidats ».
Notons que toutes les mutations, sauf une, existaient à l’état
hétérozygote et que seulement 10 % des garçons retardés
présentaient une mutation sur le chromosome X.
Au total, les auteurs estiment que 45 % à 55 % des RMNS de
l’enfant pourraient être expliqués par des mutations ponctuelles de
novo, le plus souvent autosomiques et dominantes. Cela a comme
implication pour les parents d’un enfant atteint de RMNS, un taux
de récurrence très bas !
Après avoir souligné les limites de ce travail, l’éditorial
prédit un bel avenir à l’hypothèse génétique dans les RMNS (2). «
La plupart (>60 %) des cas de déficit intellectuel sévère
devraient être expliqués par le profil des variations du nombre de
copies et la séquence de l’exome. Les cas résiduels pourraient être
plus complexes, avec la contribution de plusieurs gènes, de
facteurs environnementaux, et de mutations dans les régions non
codantes du génome. Le séquençage de l’exome est appelé à devenir
le test diagnostique de première ligne dans de nombreuses
affections et en particulier dans les déficits intellectuels ».
Dr Jean-Marc Retbi
1. Rauch A et coll. : Range of genetic mutations associated with severe non-syndromic sporadic intellectual disability: an exome sequencing study. Lancet 2012 ; publication avancée en ligne du 27 septembre.
2. Gecz J, Haan E. New mutations and sporadic intellectual disability. Lancet 2012 ; publication avancée en ligne du 27 septembre.
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