Les troubles pédiatriques et adultes de la myélinisation du
système nerveux central (SNC), se traduisent par une détérioration
neurologique grave en raison des rôles essentiels que joue la
myéline dans la conduction rapide de l'influx nerveux et la
maintenance de l'intégrité axonale. Aucun traitement actuel ne peut
produire une nouvelle myéline, d'où un intérêt croissant pour les
thérapies cellulaires basées sur des cellules souches neurales.
Une équipe de l’Université de Californie (San Francisco) vient
de montrer, dans un modèle murin de démyélinisation du SNC, que des
cellules souches neurales humaines (CSNH) transplantées à 3 sites
cérébraux du cerveau antérieur, mésencéphale, et rhombencéphale, se
différentient préférentiellement en oligodendrocytes, cellules
gliales responsables de la myélinisation du SNC (1). Les cellules
transplantées génèrent une myéline fonctionnelle même chez des
animaux présentant une hypomyélinisation importante.
Qu’en est-il chez l’homme ? Une première réponse est apportée
par une autre équipe de la même université qui publie dans le même
numéro de Science Translational Medicine, les résultats d’une étude
de phase 1 dans la maladie de Pelizaeus-Merzbacher (PMD) (2), une
rare leucodystrophie récessive congénitale liée à l'X due à une
mutation d’une protéine de la myéline, la PLP1 (proteolipid protein
1). La pathobiologie de la maladie est restreinte aux
oligodendrocytes, seules cellules à exprimer PLP1, dont la mutation
entraîne une hypomyélinisation avec une composante inflammatoire
innée. Dans la PMD sévère, les patients décèdent en général dans
l'adolescence.
Les chercheurs mènent une étude en ouvert dans la PMD sévère
précoce pour évaluer l’innocuité et les effets cliniques d’une
transplantation de CSNH dans le cadre d'une maladie
neurodégénérative progressive avec hypomyélinisation diffuse.
L’essai inclut 4 enfants de 6 mois à 5 ans qui subissent une seule
étape de transplantation de CSNH d’origine fœtale en 4 injections
ciblant le centre semi-ovale frontal antérieur et postérieur ou la
couronne rayonnante, suivie d’une immunosuppression pendant 9 mois.
Une dose totale de 3,0 X 108 cellules est administrée à chaque
sujet, sur la base d’un essai d’innocuité précédent dans une
céroïde-lipofuscinose neuronale.
Aucun effet indésirable grave lié aux cellules greffées n’a été
observé et l’immunosuppression a été dans l’ensemble bien tolérée.
L’examen neurologique à 12 mois montre soit une stabilité soit des
gains modestes des fonctions mentales et motrices. Néanmoins chacun
des 4 enfants présente une amélioration de son état, et si les
effets sont modestes et variables, les modifications cliniques sont
progressives de 6 à 9 mois après la transplantation, et persistent
après la fin de l’immunosuppression. Les scores neuropsychologiques
sont stables chez tous les enfants mais leur handicap important au
départ rend difficile la détection d’améliorations minimes. Chez 2
enfants des gains peuvent cependant être mesurés dans certains
sous-scores des tests utilisés (Bayley-III, Callier-Azusa Scale
G, Functional dependence Measure for Children). L’imagerie du
tenseur de diffusion montre une anisotropie fractionnaire augmentée
et une diffusivité radiale réduite signant une myélinisation
débutant au bout de 3 mois dans les régions de la
transplantation.
Au final, cet essai de phase 1 montre la faisabilité d’une
transplantation cérébrale de CSNH chez des enfants atteints de PMD
sévère, avec un profil d’innocuité favorable à 1 an et de modestes
gains neurologiques et neuropsychologiques, des résultats à
confirmer par une étude prospective contrôlée. Les 4 enfants font
maintenant l’objet d’un suivi à long terme de 4 années
supplémentaires.
Dominique Monnier
(1) Uchida N et coll. Human Neural Stem Cells Induce Functional Myelination in Mice with Severe Dysmyelination. Sci Transl Med., 2012; 4: 155ra136. doi: 10.1126/scitranslmed.3004371.
(2) Gupta N et coll. : Neural Stem Cell Engraftment and Myelination in the Human Brain. Sci Transl Med., 2012; 4: 155ra137. doi: 10.1126/scitranslmed.3004373.
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