Augmentation considérable en 15 ans des cas d’arythmies cardiaques sous méthadone

La méthadone est un agoniste opioïde de synthèse de longue durée d’action qui est prescrite, aux USA,  en cas de douleurs ou de dépendance aux opiacés. Son utilisation a crû de plus de 500 % en 10 ans.

Les décès liés aux opiacés sont en règle le fait de dépressions respiratoires. La méthadone entraîne, en sus, une prolongation de l'intervalle QTc par blocage des canaux potassiques, à l'origine de torsades de pointes et d'arythmies cardiaques. L’effet pro-arythmique de cette drogue et sa iatrogénicité restent, à ce jour, mal précisés.

D Kao et collaborateurs ont, de ce fait, analysé les données issues du système de notification des événements indésirables mis en place par la FDA (FDA Adverse Event Reporting System ou FAERS), entre novembre 1997 et Juin 2011 pour quantifier l'importance relative des signalements de prolongation de l'intervalle QTc et des torsades de pointes associés à la méthadone, comparativement à ceux rapportés avec d'autres opiacés (morphine, oxycodon, hydrocodon) et avec des anti-arythmiques (hydrochloride d'amiodarone et de sotalol, dofétilide). Ils se sont aussi attachés à comparer la fréquence des notifications avant et après la publication princeps de MJ Klantz qui, en 2002, a rapporté pour la première fois l'association entre torsades de pointes et très fortes doses de méthadone.

Dans l'analyse des données ont été regroupées les notifications de prolongation de QTc et de torsades de pointes d’une part et les signalements d'arythmies ventriculaires et d'arrêt cardiaque d’autre part. Les auteurs  ont calculé, pour chaque molécule, un « taux de report proportionnel » (PRR), défini par la fréquence avec laquelle se produit un événement pathologique pour une drogue donnée (rapportée à l'ensemble des événements pathologiques liés à cette même molécule) sur la fréquence du même événement indésirable pour l'ensemble des drogues pouvant induire cet effet secondaire (rapporté à l'ensemble de tous les effets iatrogènes). Un PRR égal ou supérieur à 2 témoigne, à priori, d'un report disproportionné  devant attirer l'attention.

Un effet pro-arythmique proche de celui de l’amiodarone

Entre 1997 et 2011, sur 3 331 270 FAERS transmis, 11 015 concernaient la méthadone ; 1 640 d'entre eux (14,9 %) étaient un arrêt cardiaque ou une arythmie ventriculaire ; 379 (3,4 %)  une prolongation de QTc ou une torsade de pointes.

Durant la première période, de Novembre 1977 à septembre 2001, le nombre moyen mensuel de notifications d'allongement de QTC a été de 0,3 (pour un intervalle de confiance IC à 95% entre 0,1 et 0,5). Il est passé à 3,5 (IC : 2,5- 4,5) pour la période d'Octobre 2002 à Juin 2011. La dose moyenne de méthadone en cause était de 150 mg/j (écart interquartile allant de 90 à 300 mg/j). Cet effet secondaire a été plus souvent rapporté en cas de dépendance aux opiacés (20,8 %) qu'en cas de traitement antalgique (10,8 %). Globalement, l'ensemble des notifications a fait état de 41,9 % de décès (80,9 % en cas de signalement d'arythmies ventriculaires ou d'arrêt cardiaque, 11,9 % en cas de prolongation de QTc et de torsade de pointes).

Comparativement, durant la période 2000-2011, ont été notifiés 359 augmentations de QTc sous dofétilide, 119 sous sotalol face à  211 sous méthadone. Entre 1977 et 2011, le PRR de la méthadone s'établissait à 11,2 (IC : 10,2- 12,4), proche de celui de l'amiodarone (10,5 ; IC : 9,7-11,4). Celui du sotalol était de 18,7 (16,7- 21). Le PRR du dofétilide culminait à 36,6 (IC : 33,4- 40,2). A contrario, aucune prolongation anormale de l'intervalle QTc n’a été décelée avec les autres opiacés. Le PRR de la morphine était de 1,8 ; celui de l'oxycodon à 0,95 et enfin celui du l' hydrocodon à 0,95.

L’augmentation de fréquence des notifications d’arythmie a des causes multiples

Il apparaît donc dans cette étude que le nombre d'arythmies cardiaques signalées sous méthadone a considérablement augmenté dans les 10 années qui ont suivi la publication princeps de cette association. Les causes de cet accroissement sont diverses. Il peut certes refléter l'attention particulière des cliniciens à cette pathologie iatrogène mais il peut aussi être lié à l'augmentation, patente, des prescriptions, à une augmentation de la fréquence des arythmies sous méthadone ou à une plus grande imputabilité, par les praticiens, des décès sous méthadone par troubles du rythme plutôt que par dépression respiratoire. Quoi qu’il en soit, les troubles cardiaques sont un élément important et sous estimé de la morbi-mortalité liée à cette molécule.

Cinq essais cliniques ont confirmé qu'une dose quotidienne supérieure à 120 mg/j chez des sujets dépendant aux opiacés augmentait en moyenne de 20 millisecondes l'intervalle QTC. Par comparaison, le sotalol prolonge la repolarisation myocardique de 10 à 40 millisecondes. Chez les toxicomanes, la prise simultanée d'autres substances illicites est fréquente, qui peuvent également modifier l'intervalle QTc telles que l'alcool ou la cocaïne. De plus, chez les patients VIH, la prise habituelle d'un traitement anti rétroviral doit aussi être prise en compte.

La notification FAERS étant une démarche volontaire et sélective, il se peut que le nombre de cas signifiés à la FDA diffère notablement de l'incidence réelle des événements pathologiques  imputables à la méthadone. Il est, en effet, admis que, de manière générale, les praticiens sous déclarent les effets secondaires liés à un médicament. En outre, de nombreux biais sont possibles, pouvant modifier artificiellement le PRR de la drogue.

En conclusion, il apparaît que les arythmies ventriculaires et les arrêts cardiaques sont les événements iatrogènes les plus fréquemment rapportés sous méthadone mais que la notification de prolongation de l'intervalle QTc et/ou de torsades de pointes a notablement augmenté ces 10 dernières années. A ce jour, malheureusement, on ne peut que déplorer le manque de moyens susceptibles d'améliorer, au quotidien, la sécurité cardiaque lors des prescriptions de méthadone.

Dr Pierre Margent

Référence
Kao D et coll.: Trends in Reporting Methadone- Associated Cardiac arrhythmia 1997-2011. An Analysis of Registry Data. Ann Intern Med., 2013; 158: 735-740.

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