Nplate® (Romiplostim) est aujourd’hui disponible en France pour
le traitement du purpura thrombopénique auto-immun idiopathique
(PTI) chronique, réfractaire aux autres traitements, chez les
adultes splénectomisés. Le romiplostim peut également être envisagé
comme traitement de seconde intention chez l’adulte non
splénectomisé quand la chirurgie est contre-indiquée.
Le PTI est une maladie orpheline reconnue par l’Agence
Européenne du Médicament (EMEA) et la Food and Drug
Administration (FDA). C’est une affection rare mais non
exceptionnelle : près de 7 000 patients sont suivis et/ou traités
pour un PTI chronique en France (dont 1 800 sont réfractaires aux
traitements prescrits ou reçoivent des produits potentiellement
toxiques). Dans l’Union Européenne, environ 50 000 adultes sont
atteints de cette affection. Le PTI de l’adulte doit être distingué
de celui de l’enfant, en particulier en ce qui concerne sa
présentation clinique et son évolution. Chez l’adulte, le début est
souvent insidieux et l’évolution chronique dans plus de 2/3 des
cas, alors que chez l’enfant, la symptomatologie s’installe plus
brutalement et la guérison survient dans 80 % des cas.
Un mode d’action unique et novateur
Le romiplostim, premier facteur de croissance plaquettaire,
ouvre la voie à une nouvelle approche dans la prise en charge
thérapeutique du PTI. En effet, le romiplostim vise à stimuler la
production médullaire plaquettaire par un mécanisme analogue à
celui de la thrombopoïétine endogène (TPOe), et non à limiter la
destruction périphérique des plaquettes, mode d’action des
traitements jusqu’à présent disponibles. Le romiplostim est un
agoniste des récepteurs à la TPOe, qui ne présente pas d’homologie
de séquence avec la TPOe et ne comporte donc pas de risque
d’aggravation de la thrombocytopénie par création d’anticorps
anti-TPOe.
Un nouveau modèle physiopathologique à l’origine du
concept
Le développement du romiplostim a été possible grâce à une bien
meilleure compréhension de la physiopathologie du PTI. Il a en
effet été démontré que la thrombopénie n’est pas seulement due à
une destruction périphérique des plaquettes, mais qu’elle est aussi
en rapport avec un trouble quantitatif et qualitatif de la
production plaquettaire centrale et que les taux de TPOe sont trop
faibles et/ou inadaptés.
Un traitement attendu
Cette nouvelle option thérapeutique était d’autant plus
nécessaire et attendue que les traitements actuels (corticoïdes,
immunoglobulines intraveineuses et splénectomie) ont une efficacité
à long terme limitée du fait de leurs effets secondaires qui
aboutissent fréquemment à des situations d’impasse thérapeutique.
Environ 80 % des patients adultes atteints de PTI nécessitent un
traitement additionnel après l’arrêt d’une corticothérapie
initiale. Quant à la splénectomie, elle augmente les risques
infectieux avec une probabilité de rechute non négligeable à court,
moyen et long terme. De plus, elle est contre-indiquée chez
certains patients.
Quelle efficacité, quelle tolérance, quelle posologie
?
L’efficacité et la tolérance d’une injection hebdomadaire de
romiplostim dans le traitement du PTI ont été évaluées dans deux
études internationales de phase III, multicentriques, en double
aveugle, randomisées versus placebo sur une période de 6 mois. Dans
la première étude ont été inclus 62 patients non splénectomisés et
dans la seconde étude 63 patients splénectomisés. Au total, dans
les 2 études, un taux de réponse plaquettaire globale de 83 % a été
obtenu. Après les 4 premières semaines de traitement, le
romiplostim a permis le maintien d’un taux de plaquettes > 50 x
109/l chez 50 à 70 % des patients pendant une période de traitement
de 6 mois. Dans le groupe placebo, de 0 à 7 % des patients ont eu
une réponse plaquettaire pendant les 6 mois de traitement. De plus,
la plupart des patients recevant un traitement concomitant l’ont
l’arrêté ou réduit (corticoïdes, azathioprine, danazol) et n’ont
pas eu besoin de recourir à un traitement d’urgence.
L’utilisation à long terme du romiplostim a été évaluée dans une
étude d’extension en ouvert (d’une durée moyenne de 69 semaines et
d’une durée maximale de 3 ans) à laquelle 90 % des patients,
précédemment inclus, ont choisi de participer. Les principaux
résultats de cette étude d’extension confirment que le traitement à
long terme du PTI par romiplostim permet d’augmenter et de
maintenir le taux plaquettaire chez la plupart des patients. La
réponse plaquettaire, définie par un taux plaquettaire > 50 x
109/l, et un doublement du taux de base, a été obtenue chez 87 %
des patients.
Coté effets secondaires, les céphalées sont l’effet indésirable
le plus fréquemment rapporté avec une incidence > 10 %. Par
ailleurs, une augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse
a été parfois observée. Comme avec toutes les protéines
thérapeutiques, il existe un risque potentiel d’immunogénicité avec
le développement d’anticorps neutralisant l’activité du
romiplostim. Etant donné qu’il s’agit d’un traitement suspensif, il
faut s’attendre à la réapparition de la thrombopénie à l’arrêt du
traitement, dont la durée n’est pas définie.
La posologie initiale de romiplostim est de 1 µg/kg une fois par
semaine en injection sous-cutanée. Le délai pour atteindre l’effet
maximal sur le taux de plaquettes est de 10 à 14 jours environ,
indépendamment de la dose. La posologie maximale hebdomadaire dans
le PTI est de 10 µg/kg.
Des indications précises
Au total, le romiplostim représente une avancée majeure pour le
traitement des PTI réfractaires chez les adultes ayant déjà été
splénectomisés ou présentant une contre-indication à cette
intervention.
Dr Laurence Houdouin
Conférence de presse du 8 octobre 2009 organisée par AMGEN pour la mise à disposition du romiplostim dans le traitement du purpura thrombopénique auto-immun idiopathique chronique.
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