Il était classique de considérer que la maladie de Parkinson
(MP) était essentiellement une pathologie environnementale et que
l’influence des gènes était limitée aux rares formes génétiques.
Les travaux effectués au cours de cette dernière décennie ont
montré que la contribution de ceux-ci était beaucoup plus
importante puisque J Hardy (Londres) bénéficiaire cette année du
MDS (Movment disorder society) award l’estime à plus de 50 %. Dans
la CD Marsden lecture, J Hardy a précisé leur rôle et
l’hétérogénéité de la maladie de Parkinson.
Des mutations affectant les loci Parkinson mais aussi d’autres
gènes comme MAPT (protéine tau), SCA2, SCA3 (maladie de Machado
Joseph) et le gène de la spastacsine (SPG11) peuvent se
manifester sous la forme d’une MP. Toutefois, la MP peut être
hétérogène sur le plan anatomo-pathologique. Les corps de Lewy,
marqueurs neuropathologiques de la MP sporadique sont présents chez
la majorité des patients dont la maladie est d’origine
génétique mais peuvent manquer en cas de mutations de LRRK2 avec
parfois une hétérogénéité entre des jumeaux. Ils sont aussi absents
chez les patients avec mutation de PARKIN.
Les nombreux gènes impliqués peuvent être classés en 2
catégories principales selon leurs conséquences sur le métabolisme
cellulaire. PINK1, DJ1, Parkin et FBX07 ont une fonction dans
l’élimination des mitochondries endommagées ou la protection contre
le stress oxydant. La glucocérébrosidase et l’ATP13A2 sont des
enzymes lysosomiales intervenant dans l’élimination des agrégats
protéiques. L’alpha synucléine et LRRK2 ont un rôle encore
discuté.
Les études pangénomiques ont apporté de nombreuses informations
et les résultats en 2013 et 2014 de 2 méta-analyses portant sur 15
000 et 25 000 patients sont très attendus. Elles ont notamment
montré l’influence non suspectée de tau avec une association
inverse entre la MP et l’haplotype H2. Les différentes anomalies
génétiques concernant un gène peuvent avoir des conséquences
variables. En ce qui concerne le gène de l’alpha synucléine, la
sévérité de l’affection diffère en fonction du type d’anomalie
(polymorphisme, mutation, duplication). Pour John Hardy, l’ensemble
de ces polymorphismes peut expliquer 30 à 40 % des formes
sporadiques. Cette évolution des concepts va changer nos regards
sur les maladies neurodégénératives et orienter les recherches
thérapeutiques. On ne pourra plus proposer un médicament
neuroprotecteur unique en raison de l’hétérogénéité des processus
mis en jeu.
Dr Christian Geny
John Hardy .Using Genetic Analysis to get at the Biology of Parkinson’s Disease. 16th international congress of Parkinson’s disease and movement disorders (Dublin) : 17-21 juin 2012.
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