Une caractéristique commune à de nombreuses maladies
neurodégénératives est l’accumulation de protéines mutées ou
toxiques et leur agrégation dans le cytoplasme. La stimulation de
l’autophagie pourrait s’avérer efficace pour éliminer ces
inclusions et ainsi lutter contre la neurodégénérescence.
La TDP43 (TAR DNA-binding protein 43) est une protéine nucléaire
qui se lie à l’ADN et à l’ARN et joue un rôle important dans la
physiopathologie des dégénérescences frontotemporales (DFT) et de
la sclérose latérale amyotrophique (SLA), où elle est un composant
des inclusions observées. Les résultats in vitro de l’équipe du Pr
Steve Finkbeiner (Gladstone Institute, Université de Californie,
San Francisco) suggèrent que l'induction de l'autophagie par des
petites molécules pourrait constituer une thérapie prometteuse dans
la SLA et les DFT.
Dans un modèle de cultures primaires de neurones corticaux de
rongeurs où l’expression de TDP43 sauvage ou mutée modélise ses
principales caractéristiques observées dans la DFT et la SLA (dont
mauvaise localisation nucléaire, agrégation cytoplasmique, perte
neuronale spécifique à la protéine mutée), sa mauvaise localisation
cytoplasmique et sa concentration constituent des facteurs
prédictifs importants de mort cellulaire, potentiellement
traitables par stimulation de l’autophagie.
En mesurant le turn-over des protéines par une nouvelle méthode,
les chercheurs testent de petites molécules inhibitrices de
l’autophagie dans les neurones, et montrent qu’elles diminuent la
demi-vie de TDP43, préviennent sa mauvaise localisation
cytoplasmique et réduisent les concentrations globales de la
protéine. Elles ont un effet préventif sur la mort cellulaire
induite par TDP43 dans les neurones primaires et s’avèrent en
addition bénéfiques dans des neurones dérivés de cellules souches
humaines exprimant TDP43 mutée.
Dominique Monnier
Barmada S et coll. : Induction of Autophagy Protects Against TDP43-Mediated Neurodegeneration.
Annual Meeting of the American Neurological Association in partnership with Association of British Neurologists (Boston, Etats-unis) : 7-9 octobre 2012.
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