La mise au point d’un traitement médical de l’obésité efficace
et bien toléré est l’une des priorités de la recherche
pharmaceutique actuelle. Un essai clinique qui vient d’être
publié dans le Lancet semble montrer que la voie des incrétines
pourrait être prometteuse.
Anne Astrup et coll. ont cherché à évaluer l’efficacité et la
tolérance d’un analogue du glucagon-like peptide-1 (GLP-1), le
liraglutide, chez des sujets obèses non diabétiques.
Rappelons que le GLP-1 est un peptide sécrété par le tractus
digestif en réponse à l’ingestion d’un repas. Ses effets
métaboliques sont complexes et s’accompagnent d’une réduction de la
prise alimentaire (et donc du poids) qui serait liée à la fois à
une action gastro-intestinale et à une action neurologique
centrale. Alors que la demi-vie du GLP-1 est de l’ordre de une à
deux minutes, celle du liraglutide, un de ses analogues ayant une
homologie de 97 % avec la molécule native, est de 13 heures ce qui
rend son utilisation pharmacologique possible. Le liraglutide est
développé principalement en vue d’une prescription dans le diabète
de type 2.
L’essai actuel a inclus 564 sujets obèses (indice de masse
corporelle entre 30 et 40 kg/m2) non diabétiques
recrutés dans 19 centres en Europe. Ces patients ont été randomisés
en 6 groupes. Quatre groupes ont reçu quotidiennement des doses
variables de liraglutide en sous cutané (1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg et
3 mg), un groupe a reçu en double aveugle un placebo par la même
voie et le dernier groupe a été assigné en ouvert à un traitement
per os par orlistat 3 fois par jour. L’étude a duré 20 semaines.
Pour tous les patients, un régime hypolipidique et hypocalorique
(500 calories de moins que les besoins) était prescrit ainsi que
des conseils de maintien ou d’augmentation de l’activité
physique.
Le critère principal de jugement était la variation du
poids.
Un amaigrissement de 7,2 kg avec les plus fortes
posologies
En terme d’efficacité, une perte de poids dose-dépendante
significativement supérieure à celle obtenue sous placebo a pu être
mise en évidence avec le liraglutide. En intention de traiter, la
diminution moyenne de poids a été de 2,8 kg dans le groupe placebo,
4,1 kg sous orlistat et de respectivement 4,8 kg, 5,5 kg, 6,3 kg et
7,2 kg sous 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg et 3 mg de liraglutide par jour.
La différence avec le placebo était significative pour les 4
posologies et avec l’orlistat pour les posologies supérieures ou
égales à 2,4 mg/jour de liraglutide. 61 % des sujets des groupes
liraglutide ont perdu plus de 5 % de leur poids corporel contre
29,6 % sous placebo et 44,2 % sous orlistat.
Cette diminution du poids s’est accompagnée d’une amélioration
d’un certain nombre de paramètres cliniques et métaboliques
(pression artérielle, syndrome métabolique, prévalence du
pré-diabète).
Des nausées et des vomissements fréquents
La question de la tolérance était évidemment cruciale pour un
médicament devant être administré au long cours. Si les effets
secondaires graves ont été rares, il faut signaler que les nausées
et les vomissements ont été fréquents sous liraglutide et ceci de
façon dose-dépendante (par exemple 24,2 % de nausées sous 1,2 mg et
47,3 % sous 3 mg de liraglutide). La fréquence des nausées et des
vomissements a eu tendance à diminuer avec la poursuite du
traitement au-delà de 2 mois. En dehors de cet effet indésirable
expliqué par le mécanisme d’action du médicament, il faut noter une
accélération discrète de la fréquence cardiaque (jusqu’à 4/min) et
des palpitations chez 1 à 4 % des patients traités par
liraglutide.
Le liraglutide apparaît donc comme une thérapeutique efficace
dans l’obésité ce qui justifie la poursuite de ces études. Mais sa
tolérance, en particulier aux doses les plus élevées, n’est pas
optimum. De plus ses effets sur la fréquence cardiaque mériteraient
sans doute d’être explorés de façon plus approfondie avant
d’envisager sa prescription dans cette indication.
Dr Céline Dupin
Astrup A et coll. : Effects of liraglutide in the treatment of obesity : a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2009; publication avancée en ligne le 23 octobre 2009 (DOI: 10.1016/S0140-6736(09)61375-1)
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