Le syndrome de Gorlin ou naevomatose basocellulaire est une
maladie héréditaire rare (prévalence entre 1/57 000 à 1/256 000),
transmise sur le mode autosomique dominant à pénétrance complète et
expressivité variable. Il est caractérisé par la survenue chez un
même patient de carcinomes baso-cellulaires (CBC) en grand nombre
(jusqu’à des milliers) et un risque accru de médulloblastome et de
rhabdomyosarcome. La maladie est liée à des mutations à l’état
hétérozygote sur le gène suppresseur de tumeur PTCH1qui est un
inhibiteur de la voie de signalisation hedgehog (HH).
Un inhibiteur de la voie hedgehog
Récemment, le vismodegib, un inhibiteur de la voie HH s’est
montré efficace dans le traitement des CBC avancés et métastasés
sporadiques, au cours desquels on retrouve parfois des mutations
de PTCH1 ou du proto
oncogène SMO (smoothened), cible de
l’inhibition exercée par PTCH1, et
toujours une augmentation de l’activation de la voie HH.
Ceci a conduit tout naturellement à tester ce traitement chez des
patients atteints de syndrome de Gorlin, dont la qualité de vie est
particulièrement affectée par la nécessité de fréquentes
interventions chirurgicales imposées par leurs nombreuses tumeurs
cutanées.
Quarante et un patients atteints d’un syndrome de Gorlin
provenant de trois centres ont été recrutés pour cette étude entre
septembre 2009 et janvier 2011. Ils ont été randomisés en deux
groupes : 26 recevant le vismodegib par voie orale à la dose de 150
mg par jour, les 15 autres un placebo, pour une durée prévue de 18
mois. Les deux groupes étaient comparables pour l’âge, le poids et
le nombre de CBC d’indication chirurgicale initialement présents.
Le premier élément analysé était le taux d’apparition de nouveaux
CBC pouvant être traités chirurgicalement (tumeurs de 3 mm de
diamètre ou plus sur le nez et en zone périorbitaire, de 5 mm ou
plus ailleurs sur le visage et de 9 mm ou plus sur le tronc ou les
membres).
La réponse tumorale a été évaluée tous les mois pendant les
trois premiers mois, puis tous les deux mois pendant les 6 mois
suivants et tous les trois mois pendant les neuf derniers mois.
Baisse significative du nombre de nouvelles tumeurs sous
traitement
Au cours d’une moyenne de 8 mois de suivi (1 à 15) 694
nouveaux CBC « chirurgicaux » ont été diagnostiqués. Parmi les 38
patients qui avaient au moins 3 mois de suivi, une réduction
significative du taux de nouveau CBC par patient a été constatée
pour ceux traités par vismodegib (en moyenne 2 vs 29 nouveau CBC
par an, en médiane 2 vs 25 ; p<0,001). Le traitement par
vismodegib a également entraîné une réduction de la taille des CBC
existants (au nombre total de 2 000) (en moyenne -65 % vs -11 %
avec le placebo, en médiane -71 % vs -21 % ; p = 0,003).
Pendant l’étude, les malades pouvaient bénéficier d’une exérèse
chirurgicale de leur tumeur sur la décision de leur dermatologiste
référent : ceux qui étaient traités par vismodegib ont eu moins
d’interventions que ceux sous placebo (nombre moyen 0,31 vs 4,4 par
patient, médiane 0 vs 1 ; p<0,001).
Toutes les tumeurs ont répondu au vismodegib avec une rémission
clinique complète dans certains cas. L’analyse histologique de ces
tumeurs ne montrait plus de CBC résiduel dans 83 % des cas. Par
ailleurs l’hyperkératose palmoplantaire caractéristique du syndrome
de Gorlin a disparu sous ce traitement, souvent dès le premier
mois.
De nombreux arrêts pour effets secondaires
Au 17 février 2011 (moyenne de suivi de 8 mois), 27 % des
patients sous vismodegib avaient arrêté leur traitement du fait
d’effets secondaires. La plupart des effets secondaires étaient de
gravité légère à modérée sans effet de grade 5 : il s’agissait de
dysgueusie, de crampes musculaires, d’alopécie, de perte de poids.
Au 31 janvier 2012, la moitié des patients avaient interrompu le
vismodegib et un seul a en fait été capable de continuer le
traitement pendant les 18 mois prévus. Cependant, chez les patients
qui ont pu être suivis au moins 3 mois après l’arrêt du vismodegib,
le taux de nouveau CBC est resté considérablement moindre que chez
ceux ayant reçu le placebo, la taille des CBC préexistants et
l’hyperkératose palmoplantaire ne sont revenus à leur état initial
qu’après plusieurs mois.
Enfin, l’effet du vismodegib a été associé à une diminution de
la signalisation HH objectivée par une réduction de 90 % des ARN
messagers du gène GLI1 (gene glioma associated
oncogene homolog 1, cible de HH) dans les biopsies de CBC des
malades traités pendant un mois.
L’ensemble de ces résultats indique la possibilité d’utiliser
des thérapies ciblées pour la prévention des cancers. Toutefois, si
l’efficacité du vismodegib pour empêcher l’apparition des CBC et
faire régresser les tumeurs existantes est patente, les effets
secondaires de ce traitement (similaires à ceux observés avec les
autres inhibiteurs de la voie HH) pourraient en limiter les
possibilités d’utilisation dans le syndrome de Gorlin.
Dr Marie-Line Barbet
Tang JY et coll. : Inhibiting the Hedgeho pathway in patients
with the basal-cell nevus syndrome. N Engl J Med 2102; 366 :
2180-8.
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