Le tofacitinib (tof), molécule orale qui inhibe de façon
sélective les janus kinase (JAKs, principalement JAK 1 et 3) est à
l'étude en tant que thérapeutique immunomodulatrice ciblée de la
polyarthrite rhumatoïde (PR). Les JAKs sont impliquées dans
plusieurs voies de signalisation responsables de la prolifération
et la fonction lymphocytaire.
Cette étude clinique randomisée de phase 3 avait pour but de
comparer l'efficacité du tof à celle d’un placebo et d’un anti TNF,
l’adalimumab. Les malades traités et en échec du méthotrexate ont
été randomisés pour recevoir, soit 5 mg de tof 2 fois par jour,
soit 10 mg de tof 2 fois/jour, soit 40 mg d'adalimumab (ada) tous
les 15 jours, soit un placebo pendant 3 ou 6 mois, suivi de 5 mg de
tof 2 fois/jour, soit un placebo pendant 3 ou 6 mois, suivi de 10
mg de tof 2 fois/jour. Les malades des groupes placebo qui
n'avaient pas une réduction de 20 % du nombre d'articulations
gonflées ou douloureuses à 3 mois étaient de nouveau randomisés
pour recevoir 5 ou 10 mg de tof. A 6 mois, tous les malades des
groupes placebo recevaient 5 ou 10 mg de tof. Les 3 principaux
critères d’efficacité évalués étaient le pourcentage de malades à 6
mois qui remplissaient les critères ACR 20, la variation moyenne à
3 mois par rapport au départ, du score HAQ (Health Assessment
Questionnaire) et le pourcentage de malades qui avaient un DAS
28-VS inférieur à 2,6 à 6 mois.
Au total, 556 malades ont été analysés. Un pourcentage
significativement plus élevé de patients recevant un traitement
actif par rapport à ceux recevant le placebo répondaient aux
critères d'une réponse ACR 20 à 6 mois : 51,5 % dans le groupe 5 mg
tof, 52,6 % dans le groupe à 10 mg tof, et 47,2 % dans le groupe
40-mg ada, versus 28,3 % dans le groupe placebo (P <0,001 pour
toutes les comparaisons). L’évolution du score HAQ à 3 mois et le
pourcentage de patients avec DAS28-VS inférieur à 2,6 à 6 mois
étaient significativement meilleurs avec les traitements actifs
qu’avec le placebo.
Ces résultats se sont maintenus sur 12 mois. L’efficacité des
traitements actifs a été manifeste dès 1 mois. Les événements
indésirables (infections respiratoires, urinaires, neutropénie)
sont survenus plus fréquemment avec tof qu'avec le placebo et le
traitement par tof s’est accompagné de modifications biologiques,
telles qu’augmentation des taux de LDL et HDL, baisse initiale des
neutrophiles, élévation de la créatininémie.
En conclusion, chez les malades atteints de PR ayant eu une
réponse incomplète au méthotrexate, l'efficacité de 5 mg ou 10 mg
de tof deux fois/j s’est avérée significativement supérieure à
celle du placebo et similaire à celle de l'adalimumab. Les malades
inclus dans se travail sont toujours sous traitement dans le cadre
d’une extension d’étude qui permettra de mieux évaluer la sécurité
à long terme du tof avant de lui attribuer une place dans l’arsenal
thérapeutique de la PR.
Dr Juliette Lasoudris Laloux
van Vollenhoven R F et coll. : Tofacitinib or Adalimumab versus Placebo in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med., 2012; 367: 508-19.
Fox DA : Kinase Inhibition — A New Approach to the Treatment
of Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med ., 2012; 367: 565-7.
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