L'année 2012 en matière de Sclérose en Plaques (SEP) a été
marquée par la mise à disposition du premier traitement efficace
par voie orale, le fingolimod. Cette molécule originale est la
première d'une nouvelle série de médicaments plus faciles à
administrer, potentiellement plus efficaces et mieux tolérés que
les interférons β. Ces derniers, disponibles depuis plus d’une
décennie, ont largement démontré leur intérêt en diminuant de
manière significative la fréquence des poussées, l'activité
lésionnelle en IRM et à un moindre degré la progression du
handicap. Traiter le plus tôt possible, dès la première poussée, a
été une importante évolution dans la prise en charge de ces
patients. La molécule « idéale » (en l'absence de cause identifiée
de la maladie) devrait avoir un profil de sécurité satisfaisant à
court et moyen terme, pouvoir être administrée par voie orale et
prévenir la neurodégénérescence.
Du pso à la SEP
Le fumarate (BG12), ancien médicament utilisé pour traiter le
psoriasis depuis 20 ans, possède des propriétés originales qui en
font un candidat potentiel. Il a, de fait, des capacités
anti-inflammatoires et cytoprotectrices laissant espérer un effet
sur les deux phases de la maladie.
Deux études importantes viennent d’être publiées dans le New
England Journal of Medicine démontrant son efficacité dans la
sclérose en plaques rémittente. DEFINE (Determination of the
Efficacy and Safety of Oral Fumarate in Relapsing–Remitting
MS) est une étude randomisée, multicentrique, en double
aveugle et contre placebo menée pendant 2 ans. Au total, 1 237
patients avec une SEP rémittente, âgés en moyenne de 38,1 à 38,8
ans, avec une durée moyenne de la maladie de 5,1 à 5,8 ans et un
score EDSS (Expanded Disability Status Scale) moyen de
2,36 à 2,48 ont été inclus dans cette étude évaluant l’effet du
BG12 pris 2 ou 3 fois par jour. L’analyse a mis en évidence une
réduction de 38 % du taux annualisé de rechutes (p=0,005) dans le
bras avec 2 prises de BG12 par jour et de 34 % (p=0,01) dans le
groupe 3 prises/jour. Le risque de progression du handicap était
diminué chez les patients traités (de 38 % dans le groupe avec 2
prises/j). Il a été mis aussi en évidence une réduction
significative (p<0,0001) des anomalies IRM (lésions prenant le
contraste ou augmentant de volume) par rapport au placebo
(diminution de 85 % dans le groupe avec 2 prises et 3 prises). La
tolérance était satisfaisante et les effets indésirables rapportés
surtout au cours du premier mois n’entraînaient pas plus de sortie
d’essai que le placebo : flush, diarrhée, nausées, douleurs
abdominales, diminution des lymphocytes et élévation des
transaminases. Ces résultats similaires à ceux observés dans les
études pivots des premiers immunomdulateurs pourraient paraître
insuffisants.
Pas moins efficace qu’une molécule de référence
C’est ici que la seconde étude publiée trouve son intérêt : elle
démontre la non infériorité du BG12 par rapport à un traitement de
référence, l’acétate de glatiramère. CONFIRM (COmparateur and
aN oral Fumarate In Relapsing–remitting Multiple
sclerosis (trial) avait un design
similaire avec 4 bras : placebo, BG12 X 2/jour, BG12 X 3/jour,
acétate de glatiramère par voie sous-cutanée. L’évaluation en
simple aveugle a été faite toutes les 12 semaines sur le plan
clinique et à 24, 48 et 96 semaines en IRM. L’analyse statistique
ayant porté sur 1 417 des 1 430 patients initialement inclus a
montré des résultats similaires en terme d’efficacité clinique et
radiologique des deux molécules actives par rapport au placebo.
Toutefois, à la différence de l’étude DEFINE, il n’a pas été
observé d’effet sur la progression du handicap. Plus intéressant,
l’étude post hoc a montré que le BG12 à 3 prises par jour était
supérieur à l’acétate de glatiramère sur le taux annualisé de
poussées et les anomalies IRM mais il faut se souvenir que cette
étude n’avait pas été construite pour objectiver cette différence
d’effet. En conclusion, le fumarate pourrait représenter une
alternative efficace par voie orale et avec des effets indésirables
bénins (flush et troubles digestifs) dans le traitement de la SEP
rémittente.
Dr Christian Geny
Gold R, Kappos L, Arnold DL, et coll. : Placebo-controlled
phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N
Engl J Med 2012; 367: 1098-107.
Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, et coll. : Placebo-controlled phase
3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J
Med 2012;367:1087-97.
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