L'amplification du récepteur de croissance humain épithélial 2
(HRE2) est retrouvée dans environ 20 % des cancers du sein.
Elle est, en soi, un facteur de mauvais pronostic. L'association
d'agents anti- HER2 et d'anticancéreux, tels que tratuzumab et
taxanes ou encore lapatinib et capécitacine, a, de fait, donné des
résultats encourageants dans les formes avancées localement
et/ ou métastatiques de cancer du sein.
Le trastuzumab-emtansine (T-DM1) incorpore, dans une même
molécule, solidement unis, le trastuzumab, anti corps dirigé contre
HER2 et un agent cytotoxique, le DM1, dérivé de la myatansine,
inhibiteur des micro tubules. Un tel complexe thérapeutique permet
de cibler plus spécifiquement les cellules malignes surexprimant
HER2 en évitant les effets collatéraux sur les tissus sains
et en améliorant l'index thérapeutique.
Neuf cent quatre-vingt onze patientes incluses dans EMILIA
Une étude de phase 3, nommée EMILIA, a comparé
l'efficacité et la tolérance de T-DM1 versus l'association
lapatinib-capécitabine dans les formes évoluées de cancer du sein
HER2 plus, non réséquables, localement avancés et/ ou
métastatiques, déjà traités par au moins une ligne de
chimiothérapie, dont trastuzumab-taxanes. Après obtention d’un
consentement écrit, une stratification a été effectuée en fonction
de l'origine géographique des patientes, du nombre de lignes de
chimiothérapies préalables et du caractère viscéral ou non de
l’envahissement néoplasique, puis une randomisation en deux
groupes, l'un recevant le T-DM1, l'autre l'association
lapatinib-capécitabine.
Le critère principal de l'étude consistait en l'appréciation,
par des examinateurs indépendants, de la survie sans progression
appréciée selon les critères RECIST modifiés (Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors) depuis la date de la
randomisation jusqu' au décès, toutes causes confondues ainsi qu'en
l'évaluation de la tolérance. Les autres critères retenus étaient
le suivi sans progression apprécié par les investigateurs, le taux
de réponses objectives et leur durée, le délai avant progression
symptomatique, avec une perte de 5 points ou plus de l'index
FACT-R (Functionnal Assesment of Cancer Therapie-Breast TO1).
Les patientes éligibles à l'essai EMILIA présentaient toutes un
cancer du sein HER2 positif, non opérable, globalement avancé,
ayant progressé lors des 6 mois suivant une ligne de chimiothérapie
associant trastuzumab-taxanes. L'autre critère d'éligibilité
majeur était une fonction ventriculaire gauche (FEVG)
satisfaisante, d'au moins 50 % et un état général conservé (coté 1
à 2 selon le score ECOG). Les critères d'exclusion étaient un
traitement précédent par t-DM1, lapatinib ou capécitabine, une
neuropathie sévère de grade 3 ou plus, des métastases du système
nerveux central, des antécédents d'insuffisance cardiaque
congestive, de troubles du rythme graves, d'infarctus myocardique
ou d'angor instable dans les 6 mois précédant la randomisation.
Dans le bras contrôle a été administré du lapatinib per os à la
dose de 1 250 mg/j et de la capécitabine, également oralement, à la
dose de 1 000 mg/m2 toutes les 12 heures (la
dose maximale étant 2 000 mg/m2) du 1er au 14ème jour de
cycles de 21 jours. En fonction de la tolérance, des réductions
ultérieures de posologie étaient possibles. Les patientes du bras
T-DM1 ont reçu 3,6 mg/kg par voie veineuse tous les 21 jours avec,
là encore une réduction possible à 3, voire 2,4 mg/kg si
nécessaire. Un bilan a été effectué toutes les 6 semaines avec
contrôle de la FEVG toutes les 6, puis toutes les 12
semaines.
Au cours de l'essai, effectué en intention de traiter, il a été
procédé à 2 analyses intermédiaires dont la première à la 580ème
patiente.
Ainsi, de Février 2009 à Octobre 2011, 991 malades ont été
enrôlées, dans 213 centres répartis dans 26 pays différents ; 496
ont été incluses dans le bras lapatinib plus capécitabine, les 495
autres dans le bras T-DM1. Les 2 groupes étaient similaires au
début de l'essai. La durée moyenne du suivi a été de 19 mois.
Augmentation significative de la survie globale sous
trastuzumab-emtansine
Le traitement par T-DM1, évalué par des examinateurs
indépendants, a amélioré grandement la survie sans progression
néoplasique, passant de 6,4 mois sous lapatinib- capécitabine
à 9,6 mois sous T-DM1 (soit un risque relatif, HR, de 0,65 ; 0,55-
0,77; p < 0,001). Ce gain a été observé dans tous les sous
groupes de l'étude bien que le bénéfice thérapeutique soit
moins net chez les patientes de plus de 75 ans et chez celles dont
l'atteinte néoplasique n'était ni viscérale ni quantifiable. A la
1ère analyse intermédiaire, le risque relatif était de 0,62 en
faveur du T-DM1. A la 2ème analyse, il est apparu clairement qu'un
traitement par T-DM1 augmentait significativement la survie
globale, de 25,1 mois à 30,9 mois (HR à 0,68). Le taux de survie,
calculé à 1 an, a été respectivement de 85,2 % vs 64,7 %. A 2
ans, il était de 78,4 % vs 51,8 % en faveur du T-DM1. On a constaté
les mêmes tendances favorables pour les critères secondaires :
amélioration de l'intervalle libre sans progression apprécié par
les investigateurs (9,4 mois vs 5,8),taux de réponse objective plus
élevé sous T-DM1 (43,6 vs 30,8 %),durée moyenne de réponse plus
longue (12,6 vs 6,5 mois) et enfin, plus long délai avant une
baisse significative de 5 points ou plus de l' index FACT-B TOI (
5,7 vs 4,6 mois).
Durant l'essai, une réduction des posologies a été nécessaire
chez respectivement, 27,3 % des patientes sous lapatinib, 53,4 %
sous capécitabine et 16,3 % de celles sous T-DM1.
Globalement, des effets secondaires notables ont été déplorés
chez 18 % des malades sous lapatinib-capécitabine face à 15,5 %
sous T-DM1. Pour ces dernières, il s'agissait, pour les effets
toxiques de grade 3 ou 4, de thrombocytopénies (13,9 %),
d'élévation des aspartate amino-transférases (4,3 %) ou des alanine
amino- transférases (2,9 %). En cas d'association lapatinib-
capécitacine, on notait préférentiellement des diarrhées et des
dysesthésies palmo-plantaires. L'incidence des hémorragies de grade
3 ou 4 a étérespectivement de 1,4 et 0,8 %. Dans la grande majorité
des observations, la FEVG s’est maintenue durant l’étude à
plus de 45 % (respectivement chez 97,1 % des patientes sous T-DM1
et 93 % de celles de l' autre bras). Seule, une malade a développé
une dysfonction ventriculaire gauche sévère durant le suivi.
Cinq décès ont été en rapport avec le protocole de soins : 1
seul sous T-DM1, 4 dans l'autre groupe.
En conclusion, ce large essai de phase 3 montre que l'apport,
sous forme unique, d'un complexe stable d'anti HER2 et d'un
cytotoxique améliore significativement, par rapport à l'association
lapatinib-capécitabine, le délai sans progression et la survie
globale de patientes porteuses d'un cancer du sein HER2 plus,
localement avancé ou métastatique et ayant déjà reçu une ligne de
chimiothérapie par association trastuzumab-taxanes. Il est probable
que la délivrance directement au niveau des cellules HER2
contribue à améliorer l'index thérapeutique, avec moins d'effets
secondaires et un bénéfice persistant, même après réduction des
doses administrées.
Ainsi est confirmé le large potentiel thérapeutique du T-DM1
dans une population très hétérogène de cancers du sein HER2
positif, à un stade avancé de la maladie néoplasique.
Dr Pierre Margent
Verma S et coll. : Trastuzumab Emtansine for HER2- Positive
Advanced Breast cancer. N Engl J Med.2012; publication avancée en
ligne le 1er octobre.
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