P. TELLIER, I.-L. DELBARRE, P. LE COZ,
Centre de Médecine Nucléaire de l’Artois, Arras
La démence à corps de Lewy (DCL) est l’une des démences
les plus fréquentes. Sa prévalence lui vaut de venir en seconde
position avec les démences vasculaires, juste après les démences de
type Alzheimer (DTA). Elle semble être assez étroitement associée à
la maladie de Parkinson, mais aussi aux DTA, selon des mécanismes
pathogéniques communs qui restent à préciser, voire à découvrir. La
recherche clinique trouve ici un formidable défi tant sur le plan
diagnostique que thérapeutique. À l’heure actuelle, c’est
l’imagerie moléculaire ou fonctionnelle qui est la plus prometteuse
dans le diagnostic positif de la DCL grâce à un radiopharmaceutique
qui permet de visualiser le dysfonctionnement des transporteurs
présynaptiques de la dopamine. Il s’agit de l’ioflupane marqué par
l’iode 123 ou encore 123 I-FP-CIT (DaTSCAN), dont l’utilité a été
clairement démontrée dans le diagnostic précoce de la maladie de
Parkinson idiopathique, et des syndromes parkinsoniens, pour
lesquels une AMM a été obtenue. En 2006, cette dernière a été
modifiée pour inclure une nouvelle indication qui est le diagnostic
différentiel entre DCL et DTA. Les raisons de cette extension d’AMM
sont développées dans cette brève mise au point.
Le diagnostic des démences est d’abord et avant tout clinique,
les autres marqueurs, biologiques par exemple, n’ayant pas fait
leur preuve. Le chevauchement clinique entre ces entités
neurologiques complique singulièrement la démarche diagnostique,
qu’il s’agisse de la DCL, des DTA ou encore de la démence de la
maladie de Parkinson (DMP). L’évolution de la DCL est assez rapide,
plus que celle des autres démences, mais son diagnostic clinique
n’en est pas moins difficile, car ni ses symptômes, ni ses signes
ne sont spécifiques (1). Certes, les altérations des grandes
fonctions cognitives sont souvent au premier plan, tout comme dans
les autres processus neurodégénératifs qui sous-tendent les
démences authentiques. Les troubles cognitifs rencontrés dans les
formes typiques de la DCL sont volontiers très fluctuants et
souvent associés à des hallucinations, mais aussi à une composante
psychiatrique plus ou moins structurée qui ne simplifie rien.
L’existence d’un syndrome parkinsonien plus ou moins symptomatique
est en outre fréquente dans la DCL, au point de la différencier des
autres démences. Les signes moteurs combinent ainsi une rigidité
des membres, des troubles posturaux et plus rarement un
tremblement. Le diagnostic est d’autant plus difficile que le
déficit cognitif l’emporte volontiers sur les troubles moteurs (2).
De ce fait, il est tout à fait logique de faire appel aux
techniques d’imagerie morphologiques, mais surtout fonctionnelle,
pour établir le diagnostic positif de DCL avec le plus d’exactitude
possible, ce qui n’est pas sans importance, d’un point de vue
thérapeutique.
L’existence d’un syndrome
parkinsonien est fréquente dans la DCL.
Certes, il n’existe aucun traitement réellement curatif, mais il
est possible de recourir à des traitements symptomatiques
relativement efficaces ou à des interventions non pharmacologiques
visant à maintenir l’insertion sociale et familiale du patient le
plus longtemps possible. Il faut aussi éviter la prescription de
neuroleptiques, car les patients atteints d’une DCL y sont
extrêmement sensibles, au point d’être victimes d’effets
indésirables iatrogènes sérieux, voire létaux (2).
Pathogénie et neuropathologie
Les alpha-synucléinopathies, avec ou sans démence associée,
engloberaient toute une gamme de maladies neurodégénératives,
telles la maladie de Parkinson, l’atrophie multisystématisée et la
DCL, cette liste n’étant pas exhaustive (3). Sur le plan
neuropathologique, cette démence bien particulière se caractérise
par des lésions anatomopathologiques diverses et variées incluant
notamment la présence de corps de Lewy au sein du cortex et/ou du
tronc cérébral. Ce signe histologique n’est nullement spécifique de
la maladie et, de plus, il n’est pas rare de découvrir certaines
anomalies neuropathologiques considérées comme caractéristiques des
DTA chez un patient décédé d’une DCL. L’inconvénient majeur de ces
stigmates neuropathologiques est de nécessiter une analyse post
mortem des tissus cérébraux. Cette approche, qui entre dans le
cadre de la « neuro-épidémiologie », a démontré que, chez 15 à 25 %
des sujets âgés ou très âgés, il existait des lésions cérébrales
évocatrices d’une DCL et/ou d’une DTA, voire d’une DMP (2) qui ne
sont pas nécessairement corrélées aux troubles neurologiques.
À l’heure actuelle, tisser les liens qui unissent DCL, DTA et
DMP, c’est au bout du compte écrire l’histoire naturelle d’une
lésion histopathologique non spécifique mais nécessaire à un
diagnostic de certitude, en l’occurrence les corps de Lewy. Il
pourrait exister un continuum entre ces trois formes de démence qui
entreraient dans le cadre des alpha-synucléinopathies, même si ce
concept unificateur ne fait pas l’unanimité chez les neurologues.
Il existe pourtant des ressemblances nombreuses dans l’expression
clinique, radiologique et neuropathologique de la DCL et de la DMP.
Les liens entre ces trois formes de démence, auxquelles s’ajoutent
les démences vasculaires, plaident en faveur de mécanismes
pathogéniques en partie communs, avec en corollaire des
perspectives thérapeutiques nouvelles, même s’il semble exister des
différences cliniques et neuropathologiques entre ces deux démences
(4).
Neuro-imagerie de la DCL
L’imagerie morphologique, qu’il s’agisse de la tomodensitométrie
ou de l’IRM cérébrales, trouve ici ses limites, même si elle est
indéniablement utile dans certaines démences complexes relevant,
par exemple, d’étiologies multiples, ce qui est pour le moins
fréquent. L’imagerie fonctionnelle ou moléculaire s’avère plus
prometteuse (5) au travers notamment de plusieurs techniques
tomoscintigraphiques qui diffèrent notamment par les
radiopharmaceutiques utilisés, mais aussi par les systèmes de
détection qui leur correspondent nécessairement, selon l’adage
approximatif « à chaque énergie photonique son détecteur dédié »
:
• émetteurs de photons gamma « uniques » détectés par des
gamma-caméras à double tête conventionnelles (tomoscintigraphie
d’émission monophotonique ou TEMP), avec comme principaux traceurs
:
- le HMPAO (99m-Tc-hexamethylpropylene amine oxime) ou l’ECD
(99mTc-ethylcysteinate dimer), tous deux marqués par le technétium
99m et destinés à l’étude de la perfusion cérébrale ;
- l’ioflupane marqué par l’iode 123 (ou 123 I-FP-CIT) : étude des
transporteurs dopaminergiques présynaptiques.
• Émetteurs de positons : étude du métabolisme cérébral du
glucose au moyen d’un analogue de ce dernier marqué par le fluor
18, en l’occurrence le FDG (fluoro-désoxyglucose) (encadré).
La tomoscintigraphie cérébrale au DaTSCAN dans le
diagnostic de la DCL
Force est de constater que le diagnostic de DCL est difficile
avec les seules données cliniques. La spécificité des critères
émanant de divers consensus internationaux est certes élevée, mais
pas encore assez pour éviter les faux positifs et augmenter le
nombre de vrais positifs (6).
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Figure 1.
Tomoscintigraphie au DaTSCAN normale, avec quantification de la
fixation
au sein des noyaux caudés et des putamens (coupes transverses).
Bruit de
fond cérébral normal. Symétrie des régions striatales.
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Les incertitudes cliniques tiennent aux formes atypiques de la
maladie et des autres démences, par exemple, la présence de signes
moteurs au cours d’une DTA ou de troubles cognitifs et/ou mnésiques
sans le moindre syndrome parkinsonien cliniquement décelable1. Ces
préoccupations ne sont pas que théoriques. Elles ont des
conséquences thérapeutiques car en pratique, si l’efficacité des
neuroleptiques atypiques peut être mise en doute, tel n’est pas le
cas des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase tels la rivastigmine
qui s’avèrent bénéfiques à la fois sur les troubles cognitifs et
les symptômes psychiatriques de la DCL, dans une certaine mesure
(7).
Seule la DCL semble
s’accompagner d’une dégénérescence sévère du système
nigro-striatal.
Il a été démontré que la TEMP après injection de DaTSCAN faisait
preuve d’une bonne exactitude dans le diagnostic différentiel de la
maladie de Parkinson idiopathique ou encore des syndromes
parkinsoniens. De fait, parmi les divers sous-types de démences
connues, seule la DCL semble s’accompagner d’une dégénérescence
sévère du système nigro-striatal à la différence des DTA. Des
études relativement récentes de type castémoins (8,9) ont montré
que la liaison striatale de l’ioflupane marqué par l’iode 123
(DaTSCAN) était diminuée in vivo au cours de la DCL, du fait d’une
perte significative des neurones dopaminergiques qui entrent dans
la constitution de la substantia nigra. Les résultats d’une étude
multicentrique tranversale de phase III (6), dans laquelle ont été
inclus 326 malades s’avèrent assez démonstratifs. Le diagnostic de
DCL était soit très probable (n = 94), soit possible (n = 57),
tandis que chez les 147 autres patients, une démence du type
non-DCL était vraisemblable. Dans 28 cas, aucun diagnostic précis
n’a pu être porté. Les images tomoscintigraphiques après injection
de DaTSCAN ont été revues et interprétées par trois observateurs
indépendants qui ignoraient tout du diagnostic clinique.
Cette triple lecture a reposé sur la seule inspection visuelle
qui a conduit à considérer les images comme normales ou anormales.
La sensibilité moyenne de cette approche a été estimée à 77,7 %
dans la détection d’une DCL cliniquement probable, alors que sa
spécificité a été de 90,4 % dans l’exclusion des démences autres
que la DCL, le plus souvent des DTA. L’exactitude diagnostique
globale a été en moyenne de 85,7 %, la valeur prédictive positive
et négative (VPP/VPN) moyenne étant de, respectivement, 82,4 % et
87,5 %. L’accord entre les trois lecteurs s’est avéré excellent,
avec un test Kappa de 0,87, ce qui est rare dans les études de ce
type, le diagnostic reposant sur l’analyse visuelle des images,
sans recours à la quantification.
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Figure 2.
Démence à corps de Lewy (DCL). Examen au DaTSCAN anormal
(coupes
transverses). Élévation franche du bruit de fond cérébral.
Hypofixation marquée des putamens, notamment du droit. Hypofixation
modérée des noyaux caudés. Aspect typique d’un syndrome
parkinsonien.
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Toutefois, ces performances diagnostiques ont été déterminées
par rapport à un gold standard qui n’est autre que le diagnostic
clinique de DCL, en quelque sorte un pis-aller en l’absence de
données neuropathologiques, un avis assez largement partagé par la
communauté neurologique. Les études de cohorte longitudinales
offrent une vision plus objective, le suivi clinique et/ou
l’autopsie servant de gold standard (10,11). L’une d’entre elles
(11) a inclus initialement 325 patients atteints d’une démence,
soit DCL, soit autre (non DCL). Au terme d’un suivi de 12 mois, la
situation s’est précisée chez 44 participants possiblement atteints
d’une DCL à l’état basal, le diagnostic étant évoqué à partir du
bilan clinique et des résultats de la 123 I-FP-CIT-TEMP.
Chez 19 patients (43 %), une DCL possible est devenue probable,
alors que chez 7 patients (16 %), l’évolution s’est faite vers une
DTA. Chez 18 participants (41 %), le diagnostic est resté possible
sans plus. Sur les 19 patients du premier groupe, 12 avaient des
anomalies scintigraphiques évocatrices, soit une sensibilité de 63
%. Sur les 7 patients qui ont développé une DTA, la 123 I-FPCIT-
TEMP était normale à l’état basal, soit une spécificité de 100 %.
Dans une autre étude également longitudinale (10), c’est l’autopsie
qui a fourni les données de référence. Au terme d’un suivi de 10
ans, ont été colligées 20 observations de patients atteints d’une
démence de type DCL ou autre. Chez 8 d’entre eux, le diagnostic
neuropathologique de DCL a été retenu, tandis que chez 9 autres,
c’est une DTA qui a été diagnostiquée à l’autopsie. La sensibilité
et la spécificité de l’examen clinique initial ont été
respectivement, de 75 % et de 42 % versus 88 % et 100 % pour la 123
I-FP-CIT-TEMP. Certes, ces études dans leur ensemble reposent le
plus souvent sur des effectifs restreints, mais leur convergence
pour ce qui est de leurs résultats, ainsi que la cohérence entre
données biochimiques, neuropathologiques et tomoscintigraphiques
sont à souligner. De fait, les données actuelles semblent
nécessaires et suffisantes pour inciterutiliser le 123 I-FP-CIT
dans le diagnostic positif précoce de la DCL et optimiser ainsi sa
prise en charge thérapeutique. Ces arguments ont autorisé une
extension de l’AMM en 2006 : au diagnostic de la maladie de
Parkinson s’ajoute désormais celui de la DCL (2).
Conclusion
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Trois remarques s’imposent
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• l’étude de la perfusion cérébrale par TEMP n’amène
guère
d’arguments spécifiques dans le diagnostic de la DCL, mais
elle
permet souvent d’éliminer une DTA ou encore une démence
vasculaire, et ses performances diagnostiques sont tout à
fait
correctes, a fortiori si elle est couplée à une étude de la
transmission dopaminergique présynaptique ;
• l’étude des transporteurs dopaminergiques présynaptiques
fournit des informations néanmoins plus spécifiques en faveur
du diagnostic de DCL ;
• l’étude du métabolisme cérébral par la FDG-TEP n’a pas
d’indications en France dans le domaine des démences, mais
ce n’est qu’une question de temps, car aux États-Unis, cette
technique est d’ores et déjà validée et largement diffusée. |
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Le diagnostic étiologique des démences reste un problème majeur
et fréquent dans la pratique médicale courante. Les limites de
l’examen clinique et de l’imagerie morphologique dans le diagnostic
de la DCL ou de la DTA incitent à se tourner vers l’imagerie
fonctionnelle ou moléculaire qui est l’apanage de la médecine
nucléaire, tout au moins dans ce contexte clinique particulier
(5).
• Un des grands avantages de la TEMP est sa très large diffusion
à l’échelon national et, encore plus, mondial. De ce fait, tous les
services de médecine nucléaire devraient répondre à la demande des
neurologues ou des gériatres.
• Le 123 I-FP-CIT (ou ioflupane) est un radiopharmaceutique
conçu pour étudier le transport dopaminergique présynaptique et
visualiser les dysfonctionnements du striatum. La dégénérescence du
complexe nigro-striatal est ainsi mise en évidence avec des
performances diagnostiques satisfaisantes, certes dans la maladie
de Parkinson, mais aussi dans la DCL. En revanche, aucune anomalie
du système dopaminergique présynaptique n’est détectable dans les
DTA ou d’autres démences moins fréquentes. Les altérations
fonctionnelles révélées par la 123 I-FP-CITTEMP sont en outre
corrélées aux données neuropathologiques fournies par l’autopsie,
avec une sensibilité de 88 % et une spécificité de 100 %, pour ce
qui est du diagnostic différentiel entre DCL et DTA. L’intérêt de
cette approche diagnostique est mis en exergue en pratique courante
à la fois dans la maladie de Parkinson et la DCL. Son développement
devrait contribuer à découvrir ou à écrire l’histoire naturelle de
certains processus neurodégénératifs au travers d’essais de phase
IV, de type pragmatique. Cette forme de recherche clinique complète
nécessairement les études de phase III qui ont permis d’obtenir
l’AMM. En effet, il importe de vérifier, dans le monde réel (qui
n’est pas celui des études contrôlées), que les performances
diagnostiques d’une technique d’imagerie nouvelle sont bien à la
hauteur des résultats et des espoirs suscités par les études
contrôlées. Cette remarque vaut pour tous les médicaments, y
compris les radiopharmaceutiques qui sont considérés comme
tels.
Références
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dementia. Psychologie & neuropsychiatrie du vieillissement 2006
; 4 : S35-S50.
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; 24 : 114-25.
5. Tatsch K et al. Imaging of the dopaminergic system in
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35 Suppl 1: S51-S57.
6. McKeith I et al. Sensitivity and specificity of dopamine
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7. Antonini A et al. The role of I-ioflupane SPECT dopamine
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dementia with Lewy bodies. Neuropsychiatr Dis Treat 2007 :
287-92.
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disease using a dopaminergic presynaptic ligand. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2002 ; 73 : 134-40. 9. Ceravolo R et al. Dopaminergic
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Alzheimer’s disease. Neurol Sci 2003 ; 24 : 162-3. 10.Walker Z et
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11. O’Brien JT & DLB Study Group. Diagnostic accuracy of
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Copyright © Len medical, neurologie pratique, septembre 2009
