T. ASSELAH,
Hôpital Beaujon, Clichy
Actuellement, dans l’hépatite chronique C, l’utilisation
d’une bithérapie associant interféron alpha pégylé (IFN-PEG) et
ribavirine (RBV) permet d’obtenir une réponse virologique prolongée
(RVP) dans environ 55 % des cas. Il apparaît que la RVP est durable
et qu’elle est associée à une diminution du risque de cirrhose
et
de carcinome hépatocellulaire.
Objectifs du traitement
L’objectif premier est l’éradication du virus permettant la
guérison. L’autre objectif est de stabiliser, voire faire régresser
les lésions de fibrose hépatique. Les indications du traitement
reposent sur l’évaluation du risque d’évolution vers la cirrhose.
Les effets secondaires et la diminution de la qualité de vie
pendant le traitement doivent être pris en compte. Le bénéfice du
traitement n’est pas prouvé pour les malades atteints d’hépatite
chronique minime.
Les résultats de l’association interféron pégylé et
ribavirine
Des études ont montré la supériorité de l’association IFN-PEG et
RBV comparativement à l’association IFN standard et RBV. En cas de
génotype 2 ou 3, une durée de 24 semaines, avec une posologie de
RBV de 800 mg/jour, entraîne une RVP de 80 % (sans différence
comparativement à une durée de 48 semaines). En cas de génotype 1,
un traitement de 48 semaines avec des doses de RBV adaptées au
poids est recommandé. Il permet d’obtenir une RVP de 50 %. Si, à la
12e semaine de traitement, la charge virale n’a pas diminué de plus
de 2 log, ce traitement peut être arrêté.
Facteurs prédictifs de réponse au traitement
• Le virus : génotype non-1 et charge virale faible.
• Le malade : sexe féminin, âge jeune et fibrose minime.
• L’insulino-résistance a récemment été associée à une moins bonne
réponse.
Traitement sur mesure
Prise en charge des facteurs associés à la non-réponse
• Avant traitement (encadré)
– Alcool : l’arrêt de l’alcool est recommandé, afin d’améliorer
l’adhérence et la réponse au traitement antiviral.
– Stéatose, obésité et insulino-résistance :
L’insulino-résistance doit être corrigée et/ou un surpoids par une
activité physique régulière et un régime hypocalorique.
Prise en charge des facteurs associés à l’absence de
réponse
• Pendant le traitement
– Effets secondaires des interférons
Les effets secondaires sont fréquents, nombreux, mais
généralement peu graves et réversibles à l’arrêt du traitement. Le
plus fréquent est le syndrome pseudo-grippal, modéré et bien
contrôlé par le paracétamol.
Les autres effets secondaires sont une asthénie, un
amaigrissement, une perte modérée de cheveux, des troubles du
sommeil, des troubles de l’humeur et une sécheresse cutanée.
Certains effets secondaires rares, comme les troubles
psychiatriques, peuvent être graves et doivent être anticipés. Une
dépression peut survenir dans 10 % des cas. Celle-ci doit être
dépistée et traitée. Une dysthyroïdie peut se déclarer. Le
traitement par IFN est contre-indiqué pendant la grossesse. La
tolérance de l’IFN-PEG en monothérapie est globalement comparable à
celle de l’IFN standard.
Neutropénie
Une neutropénie est observée chez 20 % des malades recevant
l’association IFNPEG/ RBV et est la cause majeure de réduction de
la dose d’IFN-PEG. La chute rapide des polynucléaires neutrophiles
(PNN) est constatée surtout au cours deux premières semaines de
traitement, puis elle se stabilise. Les recommandations en cas de
neutropénie sont de réduire la dose d’IFN-PEG de moitié si les PNN
< 750/mm3 et de stopper le traitement si les PNN < 500/mm3.
Cependant, ces mesures se prolongent rarement, car les taux de
neutrophiles remontent à leur valeur initiale 2 à 4 semaines après
l’arrêt de l’IFN-PEG.
Thrombopénie
Chez les malades ayant une hépatite C, une thrombopénie est
relativement fréquente et, lorsqu’elle est sévère, représente une
contre-indication au traitement par IFN-PEG.
– Effets secondaires de la ribavirine
Le principal effet secondaire est l’anémie hémolytique. Une
anémie conduit à un arrêt du traitement dans 5 % des cas. Une
décompensation d’une coronaropathie ou d’une cardiopathie
sous-jacente, liée à l’anémie, peut survenir. Une consultation de
cardiologie est recommandée avant l’instauration du traitement en
cas d’antécédent de cardiopathie, voire systématiquement si le
patient a dépassé 50 ans. Le traitement par RBV est contreindiqué
pendant la grossesse. Un moyen de contraception efficace est
nécessaire avant la mise en route et pendant le traitement.
Prendre en charge l’anémie induite par la
ribavirine
Le maintien de la dose adéquate de RBV au cours du traitement
est essentiel pour l’obtention d’une RVP. Il est nécessaire de
prendre en charge rapidement l’anémie par adaptation de la dose de
ribavirine et par la prescription d’EPO.
Définir le type de réponse
La non-réponse est définie par un ARN VHC détectable à la fin du
traitement. La rechute est définie par un ARN VHC non détectable à
la fin du traitement, puis détectable 6 mois après le traitement.
Il convient de distinguer le groupe particulier de répondeurs «
lents » dont la charge virale a diminué entre 12 semaines et la fin
du traitement. La cinétique virale pourrait permettre d’adapter le
traitement (durée et dose). On distingue la réponse virologique
rapide (S4) et la réponse virologique précoce (S12). En cas de
génotype 1, si la charge virale à S12 n’a pas diminué de plus de 2
log, ce traitement peut être arrêté.
Les nouveaux schémas thérapeutiques
Malades avec génotype 2 et 3 « faciles à traiter » : traitement
court
En résumé (figure 1), un traitement de 24 semaines est
recommandé en cas de génotypes 2 et 3. Pour les malades « faciles à
traiter » ayant tous les facteurs de bonne réponse (âge jeune,
fibrose modérée) avec un ARN du VHC indétectable à S4, et une
mauvaise tolérance au traitement, ce dernier pourrait être
écourté.
 |
|
Figure 1.
Durée du traitement en cas de génotypes 2 et 3.
|
Pour les patients avec génotype 3 et charge virale élevée, ainsi
qu’un ARN du VHC détectable à S4 et une bonne tolérance au
traitement, ce dernier pourrait être prolongé à 48 semaines.
Malades avec génotype 1 et charge virale basse : traitement de
24 semaines
Lorsque l’ARN du VHC est indétectable à S4 de traitement, le
taux de RVP d’un traitement de 24 semaines est supérieur à 80
%.
Malades avec génotype 1 : traitement de 72 semaines
Les malades avec un ARN du VHC détectable à la semaine 12
pourraient bénéficier d’un traitement de 72 semaines (figure
2).
Génotype 1 : la dose de ribavirine est importante
En résumé(figure 2), en cas de génotype 1, un traitement de 48
semaines avec des doses de RBV adapté au poids est recommandé.
 |
|
Figure 2.
Durée du traitement en cas de génotype 1.
|
Si la charge virale à S12 de traitement n’a pas diminué de plus
de 2 log, ce traitement peut être arrêté. Si la charge virale
initiale est basse, que l’ARN du VHC est indétectable à S4, que la
fibrose est modérée, et que le traitement est mal toléré, celui-ci
peut être interrompu à S24. Une durée de traitement de 72 semaines
pourrait être proposée aux malades avec réponse virologique
lente.
Les nouvelles molécules
Les antiprotéases
Des résultats prometteurs ont été rapportés avec deux
antiprotéases.
• L’antiprotéase (Boceprevir®) est un inhibiteur de la protéase
NS3-NS4A. En monothérapie, après 14 jours de traitement chez des
malades non répondeurs à l’IFNPEG, une diminution de la charge
virale d’environ 1,5 log a été observée. Chez des malades non
répondeurs à une bithérapie IFN-PEG et RBV, l’association IFN-PEG
alpha 2b + SCH 50-3034 a permis une diminution de la charge virale
de 2,5 log après 13 jours de traitement. Un essai de phase III est
en cours.
• L’antiprotéase NS3-NS4A (telaprevir®). Deux études ont montré
que la triple thérapie 3 mois, suivie de 3 mois de traitement
standard, pouvait augmenter la RVP de 20 % chez les malades
génotype 1.
Points essentiels
• La réponse virologique prolongée est équivalente à
l’éradication virale.
• Les indications du traitement reposent sur l’évaluation du risque
de cirrhose
• Une réponse virologique prolongée est obtenue dans 55 %.
• En cas de génotype 1, un traitement de 48 semaines avec des doses
de RBV adaptées au poids est recommandé. Si à S12, la charge virale
n’a pas diminué de plus de 2 log, ce traitement peut être
arrêté.
Pour en savoir plus
. Asselah T, Boyer N, Marcellin P. Traitement de l’hépatite C.
EMC, Hépatologie 2003 ; 7-015-B-51.
. Shiffman ML, Suter F, Bacon BR et al. Peginterferon IFN-2a and
ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med
2007 ; 357 : 124-34.
. Berg T, von Wagner M, Nasser S et al. Extended treatment duration
for hepatitis C virus type 1: comparing 48 versus 72 weeks of
peginterferon--2a plus ribavirin. Gastroenterology 2006 ; 130 :
1086-97.
. Lamarre D, Anderson PC, Bailey M et al. An NS3 protease inhibitor
with antiviral effects in humans infected with hepatitis C virus.
Nature 2003 ; 426 : 186-9.
. Sarrazin C, Rouzier R, Wagner F et al. SCH 503034, a novel
hepatitis C virus protease inhibitor, plus pegylated interferon
-2b for genotype 1 nonresponders. Gastroenterology 2007 ; 132(4) :
1270-8.
. Hezode C, Forestier N, Dusheiko G et al. Telaprevir and
peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV infection.
N Engl J Med 2009 ; 360 : 1839-50.
. Asselah T, Bieche I, Narguet S et al. Liver Gene Expression
Signature to Predict Response to Pegylated interferon plus
Ribavirin combination therapy in Patients with Chronic Hepatitis C.
Gut 2007.
Copyright © Len medical, Gastro-enérologie pratique, mars 2010
