Suicide provoqué des cellules cancéreuses

Christel Vangestel (1), Christophe Van de Wiele (2), Nancy Van Damme (3), Marc Peeters (1,4)

1. UER Maladies internes, service de Gastroentérologie, UZ Gent, UG
2. UER Médecine nucléaire et Radiologie, UZ Gent, UG
3. UER Chirurgie, UZ Gent, UG
4. Service d’Oncologie, UZ Antwerpen, UA

 

L’apoptose, ou mort cellulaire programmée, joue un rôle crucial non seulement lors du développement embryonnaire normal et dans l’homéostasie des organismes pluricellulaires, mais également pendant le développement tumoral et dans la réaction des cellules tumorales à un traitement anticancéreux. L’apoptose est un processus génétique strictement régulé, contrôlé par l’équilibre entre protéines pro- et anti-apoptotiques. Il apparaît également que la résistance à une chimiothérapie standard est un processus lié à l’apoptose du fait de l’échec de l’activation de l’apoptose dans ces cellules tumorales. Voilà pourquoi les voies moléculaires (intrinsèques et extrinsèques) qui régulent l’apoptose sont des objectifs intéressants pour une intervention thérapeutique potentielle. L’objectif d’un traitement pro-apoptotique est de déclencher sélectivement l’apoptose dans les cellules tumorales sans affecter les cellules saines. Plusieurs agonistes de récepteurs pro-apoptotiques qui activent sélectivement la voie extrinsèque ont déjà été développés. Parmi les nombreuses cibles potentielles pour la voie intrinsèque, citons les protéines de la famille Bcl-2 et les protéines inhibitrices de l’apoptose (IAP). Plusieurs études ont démontré qu’une monothérapie sera probablement insuffisante pour sensibiliser les cellules tumorales à l’apoptose ou pour déclencher l’apoptose. Ce sont les combinaisons de différentes stratégies thérapeutiques qui conduiront vraisemblablement aux meilleurs résultats. Les nouveaux médicaments déjà en phase d’études cliniques et la progression rapide de la compréhension du processus apoptotique au niveau moléculaire nous donnent des raisons d’être optimistes.

Introduction

L’apoptose intervient dans de nombreux processus physiologiques comme le développement embryonnaire, la prolifération / l’homéostasie, la différenciation, la régulation et le fonctionnement du système immunitaire. L’apoptose est l’orchestration précise à laquelle recourt l’organisme pour se débarrasser de cellules inutilisables, indésirables ou potentiellement nocives: «better dead than wrong». Les cellules endommagées ou indésirables sont éliminées par les cellules voisines sans entraîner d’inflammation due à la fuite du contenu cellulaire dans l’environnement cellulaire. Les anomalies dans la régulation de l’apoptose contribuent à divers états pathologiques, parmi lesquels le cancer (1). Le cancer apparaît lorsque l’équilibre entre la prolifération et la mort cellulaires est perturbé, par une prolifération cellulaire accrue ou par une apoptose moindre ou déficiente. L’objectif d’un traitement anticancéreux est de déclencher l’apoptose dans les cellules tumorales sans affecter les cellules saines. Au plan morphologique, l’apoptose se caractérise par la condensation de la chromatine, une fragmentation nucléaire (clivage de l’ADN internucléosomique), le boursouflage de la membrane cytoplasmique et la contraction de la cellule. Au final, la cellule se brise en petites structures entourées d’une membrane, les corps apoptotiques. Ces corps apoptotiques sont de taille variable et finissent par être phagocytés par les cellules voisines (2). Le signal déclenchant l’apoptose peut venir de l’intérieur de la cellule (voie mitochondriale ou intrinsèque; figure), en conséquence d’un stress cellulaire, de la détérioration de l’ADN (chimiothérapie, rayonnement ionisant) et de la perte de contacts cellule-cellule (p53-dépendante). L’apoptose peut également être déclenchée par des signaux externes (voie des récepteurs de mort ou extrinsèque, figure) après la liaison d’un ligand sur les récepteurs de mort appartenant à la superfamille des récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) [TNFR-1, FasR/CD95] et les récepteurs de ligand liés au TNF induisant l’apoptose (TRAIL) [TRAILR-1 ou DR4 et TRAILR-2 ou DR-5] (3).

La voie intrinsèque est principalement contrôlée par l’équilibre entre les membres anti-apoptotiques des protéines de la famille Bcl-2 (Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-w, A1 et Mcl-1) et les membres pro-apoptotiques, répartis dans la sous-famille Bax (Bax, Bak et Bok) et dans les protéines BH3-seulement (Bid, Bad, Bim, Bmf, Bik, Noxa, Puma) (3). Ces protéines régulent la perméabilité de la membrane mitochondriale et donc la sécrétion du cytochrome (cyt) C. En réaction aux signaux apoptotiques, des protéines Bax/Bak sont activées dans la zone des mitochondries où elles déclenchent la sécrétion de cyt C et d’autres facteurs mitochondriaux dans le cytosol. tBid (activée par la caspase-8 dans la voie extrinsèque, voir plus loin) peut également activer des protéines Bax/Bak et ainsi entraîner la sécrétion de cyt C à partir des mitochondries. Cyt c, avec dATP, déclenche la formation du facteur 1 activateur des protéases apoptotiques (Apaf-1) de l’apoptosome (la «roue de la mort»), ce qui conduira au recrutement et à l’activation de la caspase-9. La caspase-9, à son tour, se clive et active la caspase effectrice-3 ou -7. Les caspases 3, 7 et 9 font partie d’un ensemble de cystéines protéases appelées caspases, responsables de la majeure partie des changements biochimiques qui s’opèrent dans les cellules apoptotiques (4, 5). Les caspases effectrices clivent à leur tour des protéines de mort spécifiques, ce qui donne au final les caractéristiques morphologiques et biochimiques typiques des cellules apoptotiques. Les mitochondries contiennent également des inhibiteurs, appelés IAP (XIAP, cIAP1, cIAP2, NAIP, survivine), qui constituent des points de contrôle importants dans le processus d’apoptose, étant donné qu’ils peuvent lier et inhiber les caspases activées. Les IAP sont à leur tour bloquées par Diablo/Smac et Omi/HtrA2 qui sont sécrétés depuis le cytosol des mitochondries endommagées (6). Au niveau de la voie extrinsèque, la liaison du ligand de mort sur le récepteur de mort est suivie du recrutement d’une molécule adaptatrice Fas-Associated-Death Domain (Fadd) ou TNFR-Associated-Death Domain (Tradd) à laquelle se lie ensuite la procaspase-8 (ou la procaspase-10), ce qui donne lieu à la formation du death-inducing signalling complex (Disc). La caspase-8 (ou caspase-10) est ensuite activée et se clive, puis active à son tour la caspase-3 effectrice (7). Dans les cellules de type I, les signaux provenant des récepteurs activés sont suffisamment forts pour déclencher une apoptose caspasedépendante. Les cellules de type II, par contre, ont besoin d’un signal d’amplification pour l’apoptose par la voie mitochondriale, qui vient du clivage de la protéine Bid en sa forme tronquée (tBid) par la caspase-8. L’inhibition de la voie des récepteurs de mort s’opère par la protéine inhibitrice FLICE (Flip) antiapoptotique qui s’associe à la pro-caspase-8 et entre en compétition avec la pro-caspase-8 et -10 pour la liaison Fadd (8).

  Figure: Les voies apoptotiques (voie des récepteurs de mort ou extrinsèque et voie mitochondriale ou
intrinsèque) et les cibles antitumorales. Le TRAIL recombinant, les anticorps agonistes anti-TRAIL-R1
et anti-TRAIL-R2, les inhibiteurs de Bcl-2, les BH3-mimétiques, les inhibiteurs des IAP
et les peptides Smac/Diablo sont dans différentes phases d’études cliniques.

Apoptose et cancer

Une tumorigenèse peut apparaître lorsque l’équilibre entre la mitose et la mort cellulaire est perturbé, du fait d’une prolifération cellulaire accrue ou d’une mort cellulaire moindre (9). Les traitements anticancéreux conventionnels, tels que la chimiothérapie et la radiothérapie, tuent les cellules tumorales principalement en déclenchant l’apoptose par la voie intrinsèque. La résistance des cellules tumorales au traitement, due à une déficience dans l’activation du processus d’apoptose, constitue un problème clinique important. Divers mécanismes à différents niveaux de la voie apoptotique peuvent immuniser les cellules tumorales contre l’apoptose. De manière générale, une cellule tumorale peut devenir résistante à l’apoptose du fait de l’expression / activation accrue de protéines antiapoptotiques ou du fait d’une activation moindre / nonactivation de protéines pro-apoptotiques (10). Un exemple connu est la surexpression de Bcl-2 et de Bcl-XL dans divers types de cellules cancéreuses comme les gliomes malins, les cellules de leucémie myéloïde et les cellules de lymphome non hodgkinien (LNH), faisant pencher la balance du côté de l’antiapoptose (11). Un autre exemple est la mutation du gène suppresseur de tumeurs p53 dans plus de 50% des cancers humains (12). La compréhension du fonctionnement des voies apoptotiques et de la façon dont les cellules tumorales deviennent résistantes à l’apoptose au niveau moléculaire a conduit au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques dont le but est de déclencher sélectivement l’apoptose dans les cellules tumorales.

Traitement anticancéreux par le déclenchement sélectif de l’apoptose dans les cellules tumorales

 Thérapeutiques fondées sur la voie des récepteurs de mort

L’activation des récepteurs de mort s’opère par la liaison d’un des trois ligands (FasL, TNF-ou TRAIL) sur les récepteurs de mort. Vu la toxicité qu’entraînent le FasL soluble et le TNF (respectivement une toxicité hépatique et cardiovasculaire), les regards se tournent de plus en plus vers le TRAIL.

 Thérapeutiques anticancéreuses fondées sur le TRAIL

Contrairement au Fas et au TNF, le TRAIL se lie sélectivement aux cellules tumorales sans toucher aux cellules saines. Le TRAIL peut se lier à 5 récepteurs, dont 2 sont des récepteurs de mort (TRAIL-R1 ou DR4 et TRAIL-R2 ou DR5).

Ciblage direct du TRAIL

Le TRAIL soluble (sTRAIL) déclenche sélectivement l’apoptose dans différentes lignées cellulaires tout en restant inactif dans le tissu sain. Cependant, sTRAIL se lie tant à TRAILR1/ R2 qu’aux récepteurs leurres à TRAIL (des récepteurs inactifs mutés ou tronqués), élargissant ou rétrécissant le spectre thérapeutique, le rendant imprévisible (13). Un TRAIL recombinant (active TRAIL-R1 et TRAIL-R2, dulanermine) et des anticorps agonistes anti-TRAIL-R1 et anti- TRAIL-R2 ont déjà été développés et sont testés dans des études cliniques (14). Une combinaison de TRAIL recombinant et de l’anticorps monoclonal rituximab dans diverses lignées cellulaires démontre une collaboration de ces deux traitements dans le ralentissement / l’entrave de la croissance tumorale (15). L’anticorps entièrement humain contre TRAIL-R1/DR4, le mapatumumab, est en phase d’essai chez des patients présentant des tumeurs solides avancées, des lymphomes non hodgkiniens (LNH) et des carcinomes pulmonaires non à petites cellules (CPNPC) (16-18). Les anticorps contre TRAILR-2/DR5 sont, entre autres, le lexatumumab, le tigatuzumab, le conatuzumab, l’apomab, l’AMG-655 et l’anticorps chimérique LBY135. Ils sont tous testés dans des études cliniques de phase I ou II (19). Les résultats de ces études sont toutefois décevants, probablement étant donné le faible pourcentage de patients présentant une réponse partielle ou une maladie stable. L’une des raisons en est que le statut TRAILR des patients est inconnu. Certains types de tumeurs expriment beaucoup TRAIL-R1 et moins ou pas TRAIL-R2, tandis que d’autres types présentent le profil d’expression inverse. Les populations de patients devraient d’abord être sélectionnées sur base du rapport TRAIL-R1/R2 avant le lancement du traitement, bien qu’il n’y a pas toujours de lien direct entre l’expression du récepteur et l’activité. Les études cliniques sont toujours en cours, mais l’on s’intéresse de plus en plus aux combinaisons du TRAIL et de la chimiothérapie standard.

Ciblage indirect du TRAIL

Pour obtenir un meilleur ciblage de la tumeur et ainsi une activité tumoricide accrue, un vecteur adénoviral exprimant TRAIL (Ad-TRAIL) a été développé. Des raisons de sécurité et de toxicité imposent une injection intratumorale, ce qui limite son utilisation dans le traitement de tumeurs étendues (20). Autre approche: les cellules TRAIL CD34+ transduites qui migrent de la circulation vers le site de la tumeur par l’expression des molécules d’adhésion qui se lient aux récepteurs endothéliaux. Ces cellules TRAIL CD34+ transduites amènent TRAIL aux cellules tumorales. Les cellules CD34+-TRAIL+présentent une grande capacité à tuer divers types de cellules tumorales in vitro et in vivo chez la souris NOD/SCID avec xénogreffe de tumeurs sensibles et résistantes au TRAIL (21). Un grand avantage de l’activation des récepteurs de mort est le déclenchement de l’apoptose des cellules malignes par l’activation directe de la cascade caspase, indépendamment du statut p53 et de la surexpression de Bcl-2.

 Bcl-2 comme cible pharmacologique

Les membres de Bcl-2 (fonctions pro- et anti-apoptotiques) jouent un rôle essentiel dans la régulation de l’apoptose. Les inhibiteurs de Bcl-2 et les BH-3 mimétiques sont particulièrement intéressants dans le cadre d’un traitement anticancéreux: d’une part, ils peuvent abaisser le seuil apoptotique, rendant la cellule tumorale plus sensible aux stimuli déclencheurs de l’apoptose; d’autre part, ils peuvent directement faire pencher la balance du côté pro-apoptose.

Inhibition de Bcl-2

L’oblimersen est un désoxynucléotide phosphorothioate antisens synthétique de 18 bases dirigé contre le mRNA de Bcl-2. Il est testé sur différents types de cancers, p. ex. la leucémie lymphoïde chronique (LLC) et le mélanome malin (phase III en études cliniques). Plusieurs études ont déjà montré que l’oblimersen entraîne une régulation restrictive de Bcl-2, ce qui déclenche l’apoptose (22). De récentes études ont cependant montré que l’apoptose déclenchée par l’oblimersen se produit avant et en l’absence de régulation restrictive de Bcl-2 et s’avère donc Bcl-2 indépendante (23). Une technique antisens a également été développée contre Bcl- XL et les cellules tumorales mésothéliales traitées avec ces oligonucléotides présentaient une expression Bcl- XL moindre et étaient plus sensibles à l’apoptose déclenchée par chimiothérapie (24). Pour obtenir le traitement le plus efficace, il faudra toutefois réguler à la baisse plusieurs membres de la famille Bcl-2 par une stratégie antisens puisque les cellules tumorales expriment plus d’un membre anti-apoptotique de la famille Bcl-2.

BH3-mimétiques

Une autre approche consiste à développer des petites molécules et des peptides qui imitent les protéines proapoptotiques BH3-seulement (Bcl2-Homology domain 3-only) et se lient donc aux membres anti-apoptotiques de la famille Bcl-2, ce qui entraîne une inhibition. On a déjà constaté que de petites molécules comme HA14-1, l’antimycine A, la tétrocarcine A et la chélérythrine déclenchent une apoptose dans les cellules tumorales surexprimant Bcl-2. Le gossypol, un polyphénol soluble mimétique BH3-seulement, se lie à Bcl-2, Bcl- XL et Mcl-1 et les régule à la baisse. Les études cliniques sur le gossypol ont cependant été décevantes dans le cancer du sein métastasique et les gliomes récurrents. AT-101 et ABT-263, des dérivés du gossypol, se lient à Bcl-2, Bcl-w et Bcl- XL avec des affinités subnanomolaires. ABT-737 est spécifique à Bcl-2 et entraîne une régression complète de la tumeur chez 77% des souris traitées dans les modèles de xénogreffe (25).

 Inhibiteurs des IAP

Les IAP sont une famille de protéines inhibant la caspase caractérisées par le domaine répété du baculovirus (BIR), comprenant XIAP, cIAP1, cIAP2, NAIP, ML-IAP, la livine, la survivine et l’apollon. Smac/Diablo et Omi/Htra2 scindent l’IBM (motif de liaison IAP), se lient aux membres IAP et entravent leur action inhibitrice sur les caspases. Plusieurs stratégies d’inhibition des IAP sont en cours de développement, par exemple la stratégie antisens, les peptides Smac et les médicaments imitant le Smac. Ces peptides Smac et mimétiques Smac se lient souvent moins efficacement aux IAP que les protéines de type sauvage et les cellules tumorales expriment également différents membres de la famille des IAP. Par conséquent, l’inhibition d’une seule IAP ne suffira pas pour obtenir des effets in vivo significatifs.

XIAP

La protéine inhibitrice de l’apoptose liée au chromosome X (XIAP) est régulée à la hausse dans certains cancers et inhibe la caspase-9 et la caspase-3, entraînant une résistance à la chimiothérapie. Plusieurs traitements antisens XIAP sont en cours d’étude et permettent une diminution des valeurs de XIAP, ce qui rend les cellules tumorales plus sensibles à la chimiothérapie (26). L’oligonucléotide phosphorothioate antisens de 19 bases AEG-35156 contre la XIAP est testé dans diverses études cliniques de phase I/II dans le traitement du cancer du pancréas, de la leucémie myéloïde aiguë, du cancer du sein avancé et du CPNPC (27). Un des peptides Smac/ Diablo les plus récents est l’embelin, qui se lie à la XIAP et inhibe la croissance cellulaire, déclenche l’apoptose et active la caspase-9 dans le cancer de la prostate. De nouveaux analogues de l’embelin plus puissants sont en développement (28).

Survivine

La survivine, un membre de la famille des IAP, est particulièrement spécifique à la tumeur. Elle est exprimée dans la plupart des tumeurs solides et dans les malignités hématologiques et se lie à la caspase-9 qu’elle inhibe. Par ailleurs, la survivine se lie à Smac/Diabo, inhibant la fonction pro-apoptotique, et se lie également à la XIAP, ce qui stabilise la fonction IAP. La survivine est par ailleurs une protéine à deux fonctions, qui non seulement inhibe l’apoptose, mais régule également la division cellulaire (29). La résistance à l’apoptose et la prolifération incontrôlée sont deux grandes caractéristiques moléculaires de toutes les cellules tumorales, ce qui laisse penser que la survivine pourrait jouer un rôle essentiel dans la carcinogenèse. Il s’avère également que la survivine joue un rôle dans la résistance de la cellule tumorale aux antitumoraux et aux rayonnements ionisants. Les oligonucléotides antisens de la survivine, les ribozymes en tête de marteau et les petits ARN interférents entraînent une régulation à la baisse de l’expression de la survivine, accompagnée du déclenchement d’une apoptose caspasedépendante et de la sensibilisation des cellules tumorales à d’autres stimuli déclencheurs de l’apoptose. Deux stratégies de thérapie génique contre la survivine ont été développées avec succès. L’une d’elles recourt à un vecteur plasmide ou viral pour amener dans les cellules tumorales un mutant de la survivine dominant négatif, entraînant une apoptose accrue. Les premiers inhibiteurs de la survivine sont aujourd’hui en études cliniques de phase I-II et deviendront peut-être de nouveaux médicaments anticancéreux que l’on pourra utiliser dans divers types de tumeurs (30).

Conclusion

La meilleure compréhension des voies apoptotiques a permis de découvrir de nouvelles thérapies anticancéreuses fondées sur l’apoptose, dont l’unique objectif est la destruction des cellules tumorales nocives sans affecter les cellules saines. L’apoptose est contrôlée à différents niveaux moléculaires, chacun de ces niveaux étant influencé par différentes protéines pro- et anti-apoptotiques. Etant donné que l’apoptose peut être déclenchée dans les cellules tumorales et les cellules normales, un déclenchement sélectif de l’apoptose peut s’avérer complexe. Par ailleurs, une tumeur est constituée d’un mélange de cellules hétérogènes, qui ont probablement acquis divers mécanismes de résistance à l’apoptose au cours du développement de la tumeur. La surexpression de plusieurs membres des IAP a déjà été observée (31). Une monothérapie sera vraisemblablement insuffisante pour sensibiliser les cellules tumorales ou pour déclencher l’apoptose, mais des combinaisons de différentes stratégies thérapeutiques seront probablement plus efficaces. On a déjà observé que des agonistes de récepteurs pro-apototiques comme le TRAIL ont un effet synergique en combinaison avec d’autres thérapies conventionnelles (19).

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Copyright © RMN, Onco, Vol 5, N°1, 2011

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