Vitamine D et cancer

E.VANOIRBEEK, G.EELEN, L.VERLINDEN, A.VERSTUYF,

Laboratoire de médecine expérimentale et d’endocrinologie, KUL, Leuven (Belgique)

 

Plusieurs études épidémiologiques établissent un lien entre la carence en vitamine D et l’incidence du cancer. Le métabolite actif de la vitamine D, la 1,25-dihydroxyvitamine D3[1,25(OH)2D 3], a en effet une action anticancéreuse puissante, tant in vitro que sur les modèles animaux in vivo. En influant sur la transcription des gènes impliqués dans l’une des nombreuses cascades de transduction des signaux déréglées dans les cellules cancéreuses, la 1,25(OH)2D3freine le processus carcinogène. Selon le type de cancer, d’autres cascades de signaux sont déréglées et les effets de la 1,25(OH)2D3sont donc différents. Outre la réduction de la croissance cellulaire et l’induction de l’apoptose, la 1,25(OH)2D3réprime également l’angiogenèse et les métastases. La modulation du statut inflammatoire contribue aussi au fonctionnement antitumoral. Les différentes manières dont la 1,25(OH)2D3interfère avec les processus cancérigènes sont mentionnées dans cet article.

La principale source de vitamine D (cholécalciférol) est sa production dans la peau, où le 7-déhydrocholestérol est transformé en vitamine D, liposoluble, sous l’influence des UV-B. Cette vitamine essentielle se retrouve également dans nos aliments tels que le poisson gras, l’huile de foie de morue et les produits laitiers enrichis.

La vitamine D est transportée dans le sang par sa protéine de liaison et est activée par deux étapes d’hydroxylation successives. Ainsi, la 25-hydroxyvitamine D3 [25(OH)D3] est d’abord produite dans le foie par les enzymes cytochromes P450, puis la 1,25-dihydroxyvitamine D3 [1,25(OH)2D3] est fabriquée dans les reins par l’enzyme 1-alpha-hydroxylase (CYP27B1) (Figure 1).

 

Figure 1: Sources et synthèse de la 1,25(OH)2D3. Nous pouvons absorber la vitamine D3 via notre alimentation ou la fabriquer nous-mêmes dans la peau. Deux hydroxylations successives (dans le foie et dans les reins) sont nécessaires à la fabrication de la 1,25(OH)2D3 bioactive. 

La 1,25(OH)2D3 est la forme la plus active biologiquement de la vitamine D et se lie au récepteur de la vitamine D (RVD) avec la plus haute affinité. Les valeurs plasmatiques de 25(OH)D3 sont utilisées comme «gold standard» pour déterminer le statut de vitamine D puisque celle-ci a une demi-vie relativement longue, de 2 à 3 semaines. En revanche, la 1,25(OH)2D3 a une demi-vie courte, car l’étape de 1-alpha-hydroxylation est strictement contrôlée par l’hormone parathyroïdienne (HPT), le calcium, le facteur de croissance fibroblastique (FCF) 23 et la 1,25(OH)2D3 elle-même (feedback négatif), de sorte que les taux de 1,25(OH)2D3 ne constituent pas une bonne indication du statut de la vitamine D (1). Les personnes dont les concentrations sériques sont inférieures à 10ng/ml (25nmol/l) sont déficientes en vitamine D et souffrent d’ostéomalacie et de rachitisme, caractérisés par une faiblesse musculaire et des anomalies osseuses. Récemment, l’Institute of Medicine (IOM, novembre 2010), une association sans but lucratif américaine, a formulé de nouvelles recommandations concernant les apports journaliers nécessaires afin de prévenir les maladies osseuses. La dose recommandée pour toutes les personnes de 1 à 70 ans, y compris pour les femmes enceintes et allaitantes, est de 600 unités internationales (UI)/jour. Au-delà de 70 ans, l’IOM recommande une dose journalière de 800UI. De plus, l’IOM considère qu’une valeur sérique de 25(OH) D3 de 20ng/ml (50nmol/l) suffit à une bonne santé osseuse. Cette recommandation assez conservatrice a été très critiquée dans le monde scientifique, car bon nombre de chercheurs cliniques fixent un seuil de valeur sérique suffisante plus élevé (> 30ng/ml) et considèrent les valeurs de 20 à 30ng/ml (soit entre 50 et 75nmol/l) comme insuffisantes. En cas de concentrations sériques ≤ 30ng/ml, des modifications s’opèrent au niveau de l’expression de l’HPT et, si cette situation persiste, elle risque de provoquer une perte osseuse et des fractures (2). A l’heure actuelle, l’Autorité européenne de la Sécurité alimentaire (EFSA) établit de nouvelles directives concernant l’absorption de tous les micronutriments. De nombreuses études réalisées dans le monde entier ont permis de mesurer les valeurs sériques individuelles de 25(OH) D3. Ces recherches ont révélé qu’un grand nombre de personnes souffrent d’une carence en vitamine D, quel que soit le pays ou le continent (3). En outre, diverses études épidémiologiques ont observé que des valeurs faibles de 25(OH)D3 sont associées à un risque accru de cancer colorectal (4, 5). Des études semblables sur le cancer du sein et les taux de 25(OH) D3 ont rapporté des résultats ambigus. Une méta-analyse récente sur la 25(OH)D3 et le risque de cancer du sein confirme une corrélation inverse dans une étude cas-témoins qui consistait à relever les taux de 25(OH)D3 juste après le diagnostic du cancer du sein (6). En revanche, ce rapport négatif entre la 25(OH)D3 et le cancer du sein n’avait pas été confirmé dans des études prospectives au cours desquelles les taux de 25(OH)D3 avaient été mesurés plusieurs années avant le diagnostic (7). Une autre méta-analyse montre une légère baisse du risque de cancer du sein en cas d’administration préventive de vitamine D (8). Les faibles valeurs sériques de 25(OH)D3, déterminées au moment du diagnostic, ont aussi été associées à des taux de récidive de la maladie et de mortalité plus élevés pour plusieurs cancers tels que le cancer du sein, le cancer colorectal, le carcinome pulmonaire à petites cellules, le mélanome et le lymphome non hodgkinien (7, 9-13). Aucun lien entre les taux de 25(OH)D3 et la mortalité par cancer n’a été démontré chez 16.818 participants à la NHANES III (Third National Health and Nutritional Survey) (7). Une étude de suivi montre même une augmentation de mortalité par cancer pulmonaire en cas de taux plus élevé de 25(OH)D3 (14). Les études épidémiologiques qui recherchaient un lien entre vitamine D et cancer ont été réalisées au sein de populations très variées. En outre, la mesure de la 25(OH)D3 n’est pas standardisée et cette valeur est mesurée à différents moments par rapport au diagnostic. Pour plus de certitude sur le rapport entre les taux de 25(OH)D3 et la prévalence du cancer, des études d’intervention sont nécessaires sur les compléments en vitamine D pour étudier de façon univoque la relation avec l’apparition du cancer. Plusieurs études d’intervention ont déjà été réalisées chez des femmes postménopausées combinant vitamine D et compléments en calcium. La Womens’s Health Initiative (WHI) est une étude randomisée contrôlée contre placebo au cours de laquelle des femmes postménopausées ont reçu un traitement composé de calcium (1g/j) et d’une dose assez faible de vitamine D (400UI). Les effets squelettiques (fractures de la hanche et totales comme critère d’évaluation primaire) et non squelettiques (critère d’évaluation secondaire: notamment incidence du cancer en général, ainsi que des cancers du sein et colorectal) ont ensuite été mesurés. Cette étude sur 7 ans n’a montré aucun effet sur l’incidence du cancer (15, 16), mais si l’on tient compte du fait que la moitié des participants prenaient déjà de leur propre chef des compléments en calcium (1g/j) et en vitamine D (600UI; 10μg) au moment de la randomisation, le risque de cancer global et de cancer du sein et colorectal spécifique diminue dans le groupe qui ne prenait pas de compléments au début de l’étude (17). Dans une autre étude de contrôle randomisée, moins vaste, sur des femmes postménopausées qui prenaient quotidiennement 1.100UI (27,5μg) de vitamine D et 1,4-1,5g de calcium, le risque de cancer global était moins important (18). Les effets de la 1,25(OH)2D3 sur le cancer ont fait l’objet d’une attention particulière dans plusieurs études, menées tant in vitro qu’in vivo sur divers modèles animaux (19, 20). La liaison de la 1,25(OH)2D3 au RVD déclenche une cascade de signaux, au cours de laquelle elle invalide les gènes cibles avec son partenaire d’hétérodimérisation, le récepteur X de rétinoïdes (RXR), après s’être liée aux éléments réceptifs de la vitamine D dans le promoteur. Cette invalidation réduit la prolifération des cellules cancéreuses et induit l’apoptose. Par ailleurs, la 1,25(OH)2D3 peut restreindre les métastases, diminuer l’angiogenèse et atténuer les réactions inflammatoires associées au développement cancéreux. Ses effets s’observent principalement en cas de doses supraphysiologiques qui comportent des risques en termes d’effets secondaires, comme l’hypercalcémie et l’hypercalciurie in vivo. C’est pourquoi l’on est en train de développer des analogues de la 1,25(OH)2D3 comportant de puissants effets anticancéreux mais moins d’effets calcémiques indésirables.

Effets antiprolifératifs

La 1,25(OH)2D3 et ses analogues ont des effets antiprolifératifs de par la régulation de plusieurs cascades de signaux. Certaines de ces interactions dépendent du type de cellule, mais en règle quasi générale, la 1,25(OH)2D3 inhibe le passage du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S, entraînant ainsi une accumulation de cellules en phase G1. Le cycle cellulaire est strictement contrôlé par les «pocket protéines» du rétinoblastome (Rb), p107 et p130, qui peuvent lier les facteurs de transcription E2F. Dans les cellules proliférantes, la pocket protéine Rb est phosphorylée par des complexes composés d’une cycline et d’une kinase cycline-dépendante (CDK), ce qui libère les facteurs de transcription E2F qui peuvent alors se lier au promoteur des gènes de réplication du cycle cellulaire et de l’ADN. La 1,25(OH)2D3 interfère dans le passage de la phase G1 à la phase S à différents niveaux, entraînant la déphosphorylation du Rb et l’inactivation consécutive des facteurs de transcription E2F. Elle amoindrit l’activité kinase des complexes cycline-CDK en diminuant l’expression à la fois des cyclines (D1, E, A) et des CDK, selon le type de cellule (21). L’activité des complexes cycline- CDK est en outre régulée par des inhibiteurs de CDK (CDKI). L’expression de ces CDKI est à son tour contrôlée par la 1,25(OH)2D3, bien que leur rôle dans le blocage du cycle cellulaire n’a pas encore été totalement élucidé. Tous ces effets combinés mènent à un blocage des cellules en phase G1 du cycle cellulaire (Figure 2).

Figure 2: La 1,25(OH)2D3 bloque le passage de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire. Les inhibiteurs de kinase cycline-dépendante (CDKI) (p15, p19, p21, p27) inhibent l’activité de différents complexes cycline-CDK (cycline D1,2,3/CDK4-6; cycline E/CDK2) et sont induits par la 1,25(OH)2D3. En outre, la 1,25(OH)2D3 réduit l’expression des cyclines (cyclines D et E), ce qui contribue également à une réduction de l’activité cycline-CDK. Ceci a comme conséquence que les pocket protéines (rétinoblastome, p107, p130) sont seulement phosphorylées de façon minimale. Dans cet état de faible phosphorylation, p107 et p130 restent liés aux facteurs de transcription E2F4 et E2F5 et inhibent ainsi l’expression des gènes impliqués dans le cycle cellulaire. Dans cet état de faible phosphorylation du rétinoblastome (Rb), la pocket protéine reste en outre également liée à E2F1-3, avec comme conséquence que ces activateurs de transcription ne peuvent pas se lier à la région promotrice des gènes qui induisent le passage de la phase G1 à la phase S. Les facteurs de transcription E2F se lient à l’ADN en association avec un partenaire de dimérisation. Le traitement des cellules avec la 1,25(OH)2D3 entraîne par conséquent un blocage dans la phase G1 du cycle cellulaire. 

La 1,25(OH)2D3 joue aussi un rôle dans la régulation d’autres cascades de signaux qui influencent la croissance cellulaire. Ainsi, des facteurs tels que le facteur de croissance épider mique (EGF) et les facteurs de croissance apparentés à l’insuline (IGF) sont réprimés, tandis que des cascades de signaux inhibitrices de croissance, telles que celles initiées par le TGFβ (Transforming Growth Factor beta - facteur de croissance transformant bêta), sont stimulées (19).

Apoptose

La capacité de la 1,25(OH)2D3 à induire la mort cellulaire programmée ou apoptose a été démontrée dans des cellules touchées par le cancer du sein, du côlon et de la prostate. Le mécanisme de fonctionnement précis n’est pas encore connu, mais il a été prouvé que la voie des signaux intrinsèque dépendant des mitochondries est activée. En fonction du type de cellule, la 1,25(OH)2D3 réprime l’expression des gènes antiapoptotiques [B-cell lymphoma 2 (Bcl-2), Bcl-XL] et/ou active l’expression des gènes pro-apoptotiques [Bcl-2 associated X protein (Bax), Bcl-2 antagonist killer (Bak)] (22). La 1,25(OH)2D3 sensibilise les cellules cancéreuses aux produits cytotoxiques et aux rayons. Par exemple, les cellules du cancer du sein sont plus sensibles à l’apoptose, induite par des molécules réactives d’oxygène (ROS) ou par le facteur de nécrose tumorale α (TNFα), après traitement à la 1,25(OH)2D3. Dans ce cas, les cascades de signaux, dépendantes ou non de la caspase, sont davantage activées, ce qui occasionne des dommages supplémentaires à la membrane mitochondriale et augmente la libération de cytochrome C (23, 24). De plus, la 1,25(OH)2D3 accroît les concentrations de calcium intracellulaires par son rejet du réticulum endoplasmique et par son absorption active dans l’espace extracellulaire. Les protéases comme la mu-calpaïne et la caspase-12 sont alors activées et l’apoptose a également lieu (25).

Angiogenèse et métastase

Des expériences in vitro ont montré que la 1,25(OH)2D3 inhibe la croissance des cellules endothéliales. La naissance et l’élongation des cellules endothéliales, stimulées par le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), sont aussi réfrénées par la 1,25(OH)2D3, et la formation de réseaux de cellules endothéliales longues est entravée (26). Dans les modèles animaux, il a également été démontré que la 1,25(OH)2D3 possédait une action anti-angiogénique. Les vaisseaux sanguins de tumeurs TRAMP-2 (Transgenic Adenocarcinoma of the Mouse Prostate 2), induites chez des souris knock-out RVD, sont en effet plus grands, et le volume total des vaisseaux sanguins est plus élevé que dans les tumeurs induites chez des souris de type sauvage. L’expression de facteurs pro-angiogéniques était en outre plus marquée chez les souris knock-out (27). Ces constatations indiquent que le RVD et la 1,25(OH)2D3 inhibent l’angiogenèse. En s’opposant à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans la tumeur, la 1,25(OH)2D3 empêche les cellules cancéreuses de métastaser vers d’autres organes. La 1,25(OH)2D3 interfère ainsi directement dans la capacité de migration et d’invasion des cellules cancéreuses (28). L’invasion au-delà de la matrice cellulaire s’effectue par la sécrétion de protéases, qui détériorent cette matrice. La 1,25(OH)2D3 réduit l’activité de certaines de ces protéases, comme la métalloprotéinase matricielle 9 (MMP9) (29).

Effets anti-inflammatoires

L’inflammation contribue au développement et à la progression de divers cancers. Une étude récente a révélé que la 1,25(OH)2D3 possède des propriétés anti-inflammatoires faisant partie de l’action anticancéreuse. Ainsi, l’expression des prostaglandines (PG) est entravée, d’une part par l’inactivation de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2), l’enzyme responsable de la synthèse des prostaglandines, et d’autre part via la stimulation de la 15-hydroxyprostaglandine dehydrogénase (15-PGHD), l’enzyme responsable de la dégradation. L’expression des récepteurs de PG est également atténuée, ce qui empêche la transduction du signal PG (30). Ces cascades entraînent la prolifération, l’angiogenèse, l’inhibition de l’apoptose et l’activation d’autres oncogènes. La 1,25(OH)2D3 influence également l’inflammation par le biais de la cascade MAPK (mitogen activated protein kinase). Une augmentation de l’expression de la MKP5 (MAP kinase phosphatase 5), induite par la 1,25(OH)2D3, entraîne la déphosphorylation et l’inactivation de la p38, ce qui diminue la production de cytokines inflammatoires telles que l’interleukine-6 (IL-6) (30). La 1,25(OH)2D3 limite par ailleurs l’activité du facteur nucléaire κB (NFκB), en raison de la stimulation d’inhibiteurs tels que l’IκB (inhibitor of κ ight chain gene enhancer in B cells) et l’IGFBP-3 (IGF binding protein 3). Cette action freine l’expression de la cytokine IL-8 angiogénique et proinflammatoire (30).

Conclusion

La 1,25(OH)2D3 est une hormone qui régule le métabolisme calcique et osseux, mais elle dispose également de puissantes propriétés anticancéreuses et anti-inflammatoires qui lui permettent d’interférer de diverses manières dans la carcinogenèse (Figure 3).

Figure 3: Aperçu des mécanismes moléculaires de la 1,25(OH)2D3 sur les cellules cancéreuses. Les effets
anticancéreux de la 1,25(OH)
2D3 sont dus à l’interférence dans plusieurs cascades de signaux déréglées en cas
de cancer. Cette action entraîne l’apoptose et réprime la prolifération, l’angiogenèse, les métastases et l’inflammation.
 


Ces effets ont été clairement démontrés dans des études précliniques, mais les applications éventuelles chez l’homme doivent encore faire l’objet de recherches. Quelques essais cliniques avec la 1,25(OH)2D3 ou des analogues, combinée ou non à d’autres anticancéreux, sont actuellement en cours afin de déterminer si cette stratégie curative peut lutter contre le cancer ou freiner sa progression. Des études d’intervention contrôlées contre placebo sont indispensables pour vérifier si, dans le cadre de la prévention du cancer, les doses de vitamine D3 nécessaires sont plus élevées que pour la bonne santé osseuse.

Dans l’attente des résultats, il est surtout important d’éviter les carences en vitamine D.

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Copyright © RMN, onco, Vol 6, N°1, 2012

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