P. BROCHARD, M. RINALDO,
Centre Inserm 897, Université Bordeaux Segalen
Consultation de pathologie professionnelle, CHU de Bordeaux
Le seuil de 100 nm a été déterminé par les physiciens et
les chimistes qui ont constaté que la proportion d’atomes en
surface par rapport au nombre total d’atomes constituant une
particule de matière augmentait de façon exponentielle en deçà de
ce diamètre et que la matière, quelle que soit la nature des
atomes, devenait très réactive et acquérait des propriétés
nouvelles (optique, conduction électrique, réactivité biologique,
etc.). Ces caractéristiques physicochimiques et leurs conséquences
biologiques sont partagées par toutes les particules solides
nanométriques, quelle qu’en soit l’origine.
Origine des expositions de l’homme
On distingue trois sources principales :
• Les particules nanométriques (PN) manufacturées, qui sont
fabriquées intentionnellement ; on utilise alors le terme de
nanoparticules (NPM pour nanoparticules manufacturées). Elles
peuvent être au contact de l’homme à l’état natif, dispersées dans
une poudre ou une suspension ; elles rentrent habituellement dans
la composition de matériaux plus complexes appelés matériaux
nanostructurés (matériaux composites à base de ciment, de résine,
de caoutchouc, etc.) ; leur mise en oeuvre est à la base des
nanotechnologies (industrie électronique, industrie automobile,
matériaux de construction, imagerie cellulaire et vecteurs de
principes actifs en biomédecine, industrie cosmétique, etc.). Les
nanotechnologies sont en plein essor, mais ne représentent encore
qu’une très faible source d’exposition de la population : la
dispersion des nanoparticules manufacturées dans l’environnement
général (liées aux rejets dans le milieu naturel des nanoparticules
en rapport avec les différentes applications professionnelles ou
domestiques) est un réel sujet de préoccupation pour le futur mais
reste complètement négligeable actuellement par rapport aux autres
particules nanométriques, en dehors de certains milieux
professionnels très particuliers (liés essentiellement à la
fabrication des nanoparticules et à leur mise en oeuvre initiale à
partir de poudres et de suspensions). Les nanoparticules provenant
d’une source donnée ont des compositions chimiques initiales
homogènes (ultérieurement, lors de leur séjour dans l’atmosphère,
elles vont adsorber des polluants volatils ou semi-volatils) et une
distribution granulométrique monodispersée (ultérieurement, lors de
leur séjour dans l’atmosphère, elles vont s’agréger entre elles ou
surtout avec les particules non intentionnelles présentes dans
l’atmosphère).
• Les PN non intentionnelles ou particules ultrafines (PUF) dont
on distingue plusieurs origines. Elles constituent la plus grande
fraction de la concentration numérique mais la plus faible
concentration pondérale de toutes les particules atmosphériques
habituellement mesurées dans les réseaux de surveillance de la
qualité de l’air (PM10, PM2,5).
La distribution granulométrique des PUF est polydispersée et
surtout la composition chimique en est très variable dans le temps
(effets des saisons) et dans l’espace (proximité des sources
d’émission).
– Les mieux étudiées sont les PN d’origine anthropique,
c’est-à-dire résultant d’une activité humaine. On distingue les
sources issues des phénomènes de combustion qui sont
majoritairement en milieu urbain : le trafic automobile
(principalement les moteurs Diesel) et le chauffage urbain, mais
aussi les rejets industriels (centres d’incinération, centrales
thermiques, hauts fourneaux, etc.) ou les activités
professionnelles comportant des procédés thermiques (soudure, fours
industriels, etc.) ; en milieu rural : les feux ouverts (feux de
végétation) et dans l’environnement domestique, la fumée de
cigarette, les cheminées à bois à foyer ouvert, la cuisson des
aliments. On retrouve également dans l’environnement extérieur et
intérieur des PN générées par la fragmentation de la matière
lorsque les énergies mises en oeuvre sont suffisantes (travaux du
bâtiment et des travaux publics, usure des matériaux liés à des
contraintes mécaniques rapides comme le polissage, le meulage,
etc.).
– Les PN non intentionnelles d’origine naturelle, présentes dans
l’atmosphère depuis la nuit des temps, comme en témoignent les
analyses des carottes glacières représentant la pollution des
millénaires passés. Elles sont liées à l’activité volcanique, aux
feux de biomasse (feux de forêts), aux interfaces entre l’air et
les eaux principalement de mer (sels marins) et les phénomènes liés
à l’érosion (particules minérales).
– Les PN mixtes appelées particules secondaires qui résultent
des réactions chimiques des espèces volatiles présentes dans
l’atmosphère (d’origine anthropique ou naturelle) qui vont
ultérieurement se condenser (nucléation, condensation homogène,
condensation hétérogène, agrégation, agglomération). Au total,
l’homme est exposé à des particules nanométriques de sources
diverses en fonction de sa présence dans les environnements
considérés. À ce jour, on peut considérer que la quasi-totalité des
expositions aux particules nanométriques correspondent à des PN non
intentionnelles, aussi bien dans le milieu professionnel que dans
l’environnement général extérieur ou intérieur. Les expositions à
des nanoparticules manufacturées en milieu professionnel ne
représentent qu’une très petite fraction de la population au
travail.
Effets sur la santé des particules nanométriques : le nouveau
concept de nanotoxicologie
Paradoxalement, alors que les expositions aux particules
nanométriques sont très anciennes, les connaissances de leurs
effets sur la santé est récente puisque la production scientifique
dans ce domaine a émergé à la fin des années 90 en raison du
développement des nanotechnologies. Les modèles expérimentaux sont
en effet plus simples lorsqu’on utilise des NPM puisque les
particules sont homogènes et bien caractérisées, ce qui permet des
inférences plus précises que dans les études portant sur les PN non
intentionnelles dont la composition est extrêmement variable.
Que sait-on aujourd’hui de l’effet des nanoparticules
manufacturées ?
Les études in vitro ont permis de reconnaître le rôle des NP
dans la production d’espèces activées de l’oxygène (radicaux
libres) et l’induction d’un stress oxydant intracellulaire
dose-dépendant soit par stimulation des récepteurs de la membrane
cytoplasmique, soit par lipoperoxydation de cette membrane, soit
après internalisation et toxicité mitochondriale. Ce stress
oxydant, lorsqu’il n’est pas responsable d’une nécrose rapide ou
d’une apoptose différée, entraîne une réponse en cascade des
systèmes de signalisation intracellulaire aboutissant à production
de cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6, TNF alpha, etc.) et de
régulateurs de la synthèse du collagène (TGF bêta, PDGF, etc.).
Enfin, il est maintenant acquis que certaines NP sont génotoxiques
et entraînent des événements cellulaires identiques à ceux induits
par les rayonnements ionisants. Les études in vivo (inhalation ou
le plus souvent instillation intratrachéale) confirment la réponse
inflammatoire susceptible, si elle est suffisamment prolongée, de
s’accompagner d’une fibrose irréversible. Ainsi, le dépôt de PN
dans l’appareil respiratoire a été associé à des pathologies
interstitielles induites par des particules de taille nanométrique
peu solubles et dont la toxicité, compte tenu de la composition
chimique, était supposée faible (comme c’est le cas pour les
particules de carbone élémentaire). Certaines d’entre elles
(nanotubes de carbone) ont également provoqué des zones de fibrose
pleurale localisée (plaque pleurale) après instillation
intrapleurale. Ces études ont également démontré la capacité des NP
isolées de passer la membrane alvéolo-capillaire, de se retrouver
dans le sang, d’être disséminées dans les autres tissus et de
passer les autres barrières biologiques (barrière placentaire,
hématoencéphalique, glomérulaire). De même, il a été montré que les
NP déposées sur la muqueuse pituitaire des fosses nasales sont
internalisées par les terminaisons nerveuses du nerf olfactif et
peuvent ainsi migrer directement dans le système nerveux central.
Ainsi, les NP sont associées à l’induction de réponses systémiques
cardiovasculaires, neurologiques, reprotoxiques qui peuvent être
liées à la translocation des NP ou être des effets indirects
secondaires aux altérations pulmonaires liées à la rétention
pulmonaire des NP. Aucune étude n’a démontré à ce jour l’induction
de cancers par des NP, en dehors de mésothéliomes induits après
injection intrapéritonéale ou intravaginale de nanotubes de
carbones chez la souris. Ces études confirment la notion de danger,
mais elles sont réalisées avec des doses souvent peu réalistes par
rapport aux expositions de l’homme, ce qui rend l’évalua tion du
risque pour l’homme encore hypothétique.
Ces études ont également permis de mettre en évidence certains
déterminants de la toxicité observée expérimentalement :
– taille : elle conditionne les sites de dépôt après inhalation
et les propriétés de pénétration intracellulaire et à travers les
membranes biologiques (les NP agrégées se comportent comme des
particules de la taille de l’agrégat, mais une fois déposés ces
agrégats peuvent se dissocier et se comporter comme des particules
élémentaires) ;
– surface spécifique : elle conditionne l’importance de
l’interface avec les éléments de la cellule (l’expression de la
dose par l’unité de surface spécifique permet d’établir les
meilleures relations dose-effet) ;
– réactivité de surface : elle est liée à la nature chimique des
atomes constituants la particule, mais peut être modifiée
intentionnellement par fonctionnalisation chimique de la surface
(cette fonctionnalisation est par exemple utilisée pour préparer
les NP utilisées en nanomédecine) ou par l’adsorption de
xénobiotiques dans l’atmosphère ;
– solubilité et biopersistance : les NP insolubles vont pouvoir
exprimer d’autant plus longtemps au site de dépôt et/ou à distance
après translocation leurs effets biologiques (lorsque les NP sont
solubles, leur toxicité s’exprime selon les mécanismes de la
toxicité chimique classique liée aux éléments chimiques
solubilisés) ;
– forme : certaines NP ont des formes très allongées comme les
nanotubes de carbone. Il a été montré que lorsque la longueur
excédait 10 μm, on observait des phénomènes intracellulaires
(phagocytose frustrée) et tissulaires (plaques pleurales, voire
mésothéliomes après instillation intra-séreuse) compatible avec
l’effet fibre décrit avec les fibres naturelles comme l’amiante.
Les données chez l’homme sont actuellement limitées à des études
expérimentales d’exposition contrôlées de PN de noir de carbone
chez des sujets sains ou malades (asthmatiques, insuffisants
coronariens). Elle montre des réponses à court terme de certains
paramètres respiratoires (spirométrie, réponse inflammatoire
pulmonaire et systémique) et cardiovasculaires (fréquence
cardiaque, décalage du segment ST, modification de la pression
artérielle) pour des concentrations n’excédant pas 50
μg/m3).
Que sait-on aujourd’hui des particules nanométriques non
intentionnelles ?
La littérature épidémiologique concernant les PN non
intentionnelle (PUF) liées à la pollution atmosphérique est encore
peu fournie du fait de l’absence de méthodes standardisées de
mesure de l’exposition.
Les données disponibles montrent qu’il existe un risque
significatif de développer ou d’acutiser une affection
cardiovasculaire, neurologique ou respiratoire en fonction de
l’exposition aux particules inférieures à 2,5 μm
(PM2,5), mais sans pouvoir préciser la contribution des
PUF dans cette relation. Quelques études de panel (séries
chronologiques) et quelques études d’inhalation contrôlées de
particules Diesel ou de particules atmosphériques concentrées sur
des sujets sains, des sujets malades ou des sujets âgés, montrent
des corrélations significatives entre la concentration numérique en
PUF et les réponses à court terme de l’appareil respiratoire, du
système cardiovasculaire et du système nerveux central.
Conclusion
Le danger des PN, quelle qu’en soit l’origine, est maintenant
largement démontré. En revanche, leur impact sur la santé humaine
reste à préciser. Il n’existe pas de données démontrant un effet
morbide lié aux NP manufacturées chez l’homme. Néanmoins, de
nombreux indicateurs sanitaires ont été corrélés aux particules
fines de la pollution atmosphérique. Parmi celles-ci, le rôle des
PUF apparaît très probable chez des sujets déjà malades
(insuffisants respiratoires, insuffisants cardiaques). Il reste à
explorer chez des sujets sensibles (enfants, femmes enceintes). Au
total, le comité de la prévention et de la précaution a émis la
recommandation d’appliquer le principe de précaution vis-à-vis de
la production et de la manipulation de NP manufacturées et de
matériaux nanostructurés susceptibles de relarguer des NP. L’INRS a
développé les stratégies de prévention auprès des professionnels
exposés aux NP manufacturés, qui peuvent être appliquées aux
professionnels exposés aux PN non intentionnelles. Enfin, il est
essentiel de développer les études épidémiologiques spécifiquement
construites pour analyser les effets des PN manufacturées et non
intentionnelles, ce qui implique la mise en place de méthodes
adaptées et standardisées de mesure des expositions aux PN.
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Copyright © Len medical, OPA pratique, Avril 2012
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