JIM - Tuberculose : place actuelle des tests IGRA

B. DAUtZENBERG,

Service de pneumologie, GH Pitié-Salpêtrière-Charles Foix, Paris,
Responsable du DU tuberculose UMPC

Pour permettre la régression de la tuberculose, il faut poursuivre l’effort de lutte contre la tuberculose, pour dépister et traiter la tuberculose-maladie (TM), mais maintenant aussi, comme cela a été décidé dans le Programme national de lutte contre la tuberculose(1), pour prendre en charge les infections tuberculeuses latentes (ITL) les plus à risque d’évolution vers la TM, grâce aux tests IGRA.

La tuberculose-maladie régresse progressivement en France depuis plus de 60 ans et régresse maintenant aussi dans l’ensemble du monde. Cette régression est le fait de la mobilisation sanitaire pour contrôler l’épidémie. Les grandes capitales ont presque toutes, à la suite de New York il y a 20 ans, connu des poussées épidémiques, à plus de 50 cas pour 100000 habitants, contemporaines du démantèlement parfois brutal de la lutte contre la tuberculose. Il est ainsi clair que si l’incidence de la tuberculose-maladie régresse, c’est que le contrôle de la tuberculose reste actif et performant. Les pays qui ont un système de santé désorganisé, non seulement voient l’incidence de la tuberculose augmenter, mais aussi émerger des tuberculoses à bacilles résistants (MDR ou XDR), alors que la tuberculose est une maladie théoriquement éradiquable car ayant pour principal réservoir l’homme et deuxième réservoir les ovins et bovins domestiqués. On estime qu’il y a dans le monde environ 4 millions de tuberculeux bacillifères et autant de non bacillifères (figure 1).

En France, environ 5000 cas de tuberculose sont pris en charge chaque année. Le nombre de sujets infectés par l’ITL est lui beaucoup plus important et est estimé à 1,5 milliard de cas dans le monde. Les différents pays ont, en fonction de l’incidence de la tuberculose et du PIB, des stratégies différentes de prise en charge des ITL.

Les pays à forte incidence de maladie ne prennent pas en compte l’ITL ; à l’inverse, certains pays comme les États- Unis, prennent en compte toutes les ITL, qu’elles soient récentes ou anciennes, qu’elles soient de l’adulte ou de l’enfant. La France a une attitude intermédiaire qui a évolué.

Depuis 2004, avec la régression de l’incidence de la tuberculose en dessous de 10/100 000, la France a décidé de continuer à prendre en charge les ITL de l’enfant et les ITL de moins de 2 ans chez l’adulte (et des ITL dont on n’a pas la preuve qu’elles datent de plus de 2 ans). En effet, le risque qu’une infection tuberculeuse ancienne évolue après ces délais de 2 ans vers une tuberculose-maladie (TM) est faible, à l’exception notable des cas où la personne porteuse de l’ITL, pour une raison ou une autre, devient immunodéprimée.

Ainsi, récemment, l’émergence des traitements anti-rejet pour les greffes et les traitements anti-TNFα pour les maladies de Crohn et les polyarthrites rhumatoïdes a donné lieu à une forte émergence de TM chez les sujets infectés par le BK, comme l’avait fait dans les années 1990 le sida, avant que l’on mette en place les mesures adaptées de dépistage et de traitement des ITL. Fait nouveau, en particulier chez les immunodéprimés, la question de l’ITL se pose aussi bien chez les sujets qui n’ont jamais été malades que chez ceux qui ont fait une TM (figure 2).

Pour une TM traitée anciennement, avant que l’on utilise l’association rifampicine + isoniazide en 1970 en France, ou avant les années 2000 dans les pays les moins favorisés, le traitement de la TM laissait revenir le patient au stade d’ITL en fin de traitement, et le malade gardait quelques bacilles tuberculeux dans ses cicatrices, parfois pour des décennies. Sur le plan pratique, on considère maintenant que 6 mois de rifampicine + isoniazide permet une guérison complète, sans persistance d’ITL, mais le niveau de preuve reste faible et des études sont nécessaires pour confirmer ce fait. Dans la pratique, la prise en charge de l’ITL mobilise beaucoup plus de forces et de temps de travail des professionnels de santé que celui de la tuberculose-maladie, mais c’est le prix à payer pour continuer à faire régresser l’épidémie de tuberculose.

Pourquoi n'utilise-t-on pas les mêmes tests diagnostiques pour la tuberculose et l'ITL ?

Au cours de la TM, la mise en évidence de bacilles tuberculeux (BK) par la bactériologie ou la biologie moléculaire est le «gold standard». En revanche, dans les infections latentes, le nombre de bacilles est faible et, sauf de très rares exceptions chez l’enfant, la bactériologie et la biologie moléculaire ne sont pas contributives et il n’est pas recommandé de les mettre en oeuvre de façon systématique. Les mycobactéries, que ce soit le bacille de la lèpre, de la tuberculose ou les mycobactéries atypiques, ne libèrent pas de toxine.

Ainsi, dans certaines conditions, lèpre ou mycobactérie atypique d’un sujet VIH ayant moins de 10 CD4 peuvent être présents en quantité considérable, jusqu’à plusieurs centaines de bacilles par cellule, sans détruire les cellules, témoignant de cet absence de cytotoxicité. En fait, tous les signes cliniques et radiologiques de la tuberculose sont liés à la réaction de l’organisme pour se défendre contre les mycobactéries avec son afflux de médiateurs chimiques et de cellules provoquant la lésion élémentaire de la tuberculose, le granulome épithélioïde et giganto-cellulaire. Cette réaction est responsable des lésions histologiques, des images radiologiques et des signes cliniques. Les médecins prenant en charge les immunodéprimés connaissent bien le syndrome de restauration immunitaire qui survient quand des sujets atteints par le BK ou une mycobactérie atypique restaurent rapidement leur immunité : la maladie devient cliniquement très bruyante alors qu’elle était presque silencieuse quand le sujet était immunodéprimé.

Les IGRA

Deux tests in vitro (IGRA = Interferon Gamma Release Assay) mesurent la réaction de l’organisme contre le bacille avec libération de TNFα, IFNγ, IL-8 : ces 3 mêmes interleukines agissent in vivo dans la formation de la papule qui suit une IDR à la tuberculine chez un sujet qui a été infecté. Ces réactions immunitaires sont efficaces pour contenir l’infection tuberculeuse et, quand elles fonctionnent bien, la tuberculose reste cantonnée au stade d’infection. La tuberculose maladie est liée à un débordement de ces défenses qui ne sont plus assez fortes pour contenir la maladie sous forme latente. Ainsi, plus la TM est agressive, plus il y aura de bacilles, moins il y aura de défense contre ces bacilles et les tests IDR et IGRA seront souvent négatifs. Si la maladie est moins sévère, ces tests pourront rester positifs, mais ils le seront en général moins qu’en cas d’infection tuberculose latente, qui témoigne d’une infection contenue par une bonne réaction des cellules impliquées dans les défenses immunitaires (figure 3).

Diagnostic de l'ITL

Le diagnostic de l’ITL nécessite de contourner trois difficultés :

– il n’y a pas de gold standard pour diagnostiquer l’ITL, ce qui rend plus difficile l’évaluation des tests. Le meilleur substitut au gold standard est l’étude du taux de passage au stade de TM après détection d’une infection dans les populations où le risque de recontamination est faible;
– on ne sait pas différencier une ITL de moins de 2 ans, d’une ITL ancienne. Or, en France, chez l’adulte, on recommande de ne traiter que les infections récentes ;
– il n’y a pas de gold standard pour définir chez qui persiste, après un traitement antituberculeux, une ITL et qui est définitivement guéri après élimination de tout bacille tuberculeux. Un substitut de gold standard pourrait être le taux de développement de tuberculose chez un sujet ayant eu une infection ou une tuberculose- maladie traitée et mis sous traitement anti-rejet ou anti-TNF alpha. Le Tubertest, IDR à la tuberculine et les IGRA mesurent la réaction de l’organisme contre le bacille de la tuberculose. Les IGRA sont plus spécifiques, en particulier dans les populations vaccinées par le BCG. Ils sont liés à la réaction initiée par des séquences (ESAT 6, CP 10 ± TB7,7) qui existent dans Mycobacterium tuberculosis mais pas dans le BCG ni dans les mycobactéries typiques à l’exception de M. marinum, M. szulgai, M. kansasii. Ces tests ont fait l’objet de recommandations de la HAS en 2006(2) et du HCSP en 2011. Le diagnostic d’ITL repose sur la mise en évidence d’une réaction immunitaire d’origine cellulaire soit in vivo par l’IDR à la tuberculine, soit in vitro par les tests interféron gamma (IGRA).

L’IDR est faite par injection souscutanée de 0,1 ml de tuberculine standard (extrait de culture acellulaire). Elle nécessite une lecture 48-72 heures plus tard, et a pour inconvénient de nécessiter 2 visites pour tous, mais aussi de se positiver après vaccination BCG.

Le test IGRA T-stop TB® mesure à partir d’une prise de sang le nombre de cellules qui réagissent après stimulation par les séquences de mycobactéries ESAT 6 et CP 10. L’examen nécessite une centrifugation et recueille du plasma à un temps précis après le prélèvement.

Le test IGRA Quantiféron® mesure la quantité d’interféron γ produit dans l’ensemble du prélèvement après stimulation des cellules in vitro par ESAT 6, CP10 et une troisième séquence TB7,7. Ce test a aussi l’avantage d’être in tube et de ne pas nécessiter de manipulation. Le tube doit seulement être placé dans un bain-marie à température constante. C’est le test le plus utilisé en France. IGRA et IDR donnent donc une information voisine. Il n’y a pas en règle générale d’intérêt à faire les deux examens, il faut faire l’un ou l’autre dans le cas général. Dans les populations vaccinées par le BCG, l’IGRA est beaucoup plus spécifique car il ne réagit pas au BCG contrairement à l’IDR à la tuberculine. Chez les enfants de moins de 5 ans, l’IGRA n’est pas validé et n’est pas recommandé. Avant une immunodépression, les tests IGRA semblent un peu plus sensibles que l’IDR (tableau) (3).

Le coût d’un test IGRA est élevé, soit de 40 à 100 euros (non inscrit à la nomenclature à ce jour). Le coût d’une IDR est bien moindre mais, si on ajoute le coût de l’organisation d’une deuxième visite et le coût induit par les faux positifs, dans beaucoup de structures, le coût est équivalent ou supérieur dans bien des situations. Dans le cadre d’enquêtes autour d’un cas, certains départements comme Paris n’utilisent plus que les IGRA (Quantiféron®) chez les adultes. Le premier test est fait 10 semaines après la fin du contact avec la personne contaminante. Pour le personnel soignant ayant des contacts répétés avec des tuberculeux, la plupart des hôpitaux de l’APHP pratiquent le test IGRA. On ne sait pas plus interpréter les variations autour du seuil de positivité du test que les variations du diamètre de l’IDR.

IGRA : diagnostic de la tuberculose-maladie

Les tests IGRA sont négatifs dans plus de 15 % des cas de tuberculosemaladie. Ce test est donc beaucoup plus sensible pour le diagnostic d’ITL que pour celui de TM et son utilisation n’est pas recommandée pour le diagnostic de tuberculose-maladie. L’utilité de ce test fait l’objet d’études pour l’aide au diagnostic de TM chez l’enfant non immunodéprimé.

Conclusion

Les tests IGRA sont toujours source de débat. Ce qui est sûr, c’est qu’au même titre que l’IDR, les IGRA ne sont pas des tests diagnostiques de la tuberculose-maladie, mais de l’ITL. Ils sont plus sensibles et plus spécifiques que les IDR, dans un pays comme la France où le BCG existe. Les médecins ayant une plus grande confiance dans les résultats du test, ils sont plus persuasifs envers leurs patients beaucoup moins nombreux qui bénéficient du traitement prophylactique de l’ITL.

Références

1. Plan national de lutte contre la tuberculose 2003-2009. http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/prog_tuberculose_2007_2009.pdf
2. HAS. Avis sur les tests IGRA, 13 décembre 2006.
3. Haut Conseil de santé publique (HCSP). Tuberculose et test de détection de l’interféron gamma. Avis et rapports 2011.

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