Gentamicine : on jette l’éponge !

Les Etats-Unis, de longue date, et l’Europe depuis quelques années, disposent d’agences du médicament (FDA et EMEA) qui sont chargées, entre autres, de délivrer les autorisations de mise sur le marché (AMM). Si, aujourd’hui, les critères de décision sont relativement proches de part et d’autre de l’Atlantique, il peut arriver que certains produits autorisés en Europe ne le soient pas aux Etats-Unis, et vice versa. Ceci peut être lié à des divergences d’appréciation entre les deux autorités, mais aussi au fait que les dossiers de demande d’autorisation ne sont pas nécessairement identiques et ne sont pas toujours déposés dans le même temps aux Etats-Unis et en Europe.

Les mésaventures de l’éponge de collagène à la gentamicine illustrent parfaitement ces disparités transatlantiques…et somme toute leur intérêt pour la santé des patients.

Une éponge délivrant de la gentamicine

Depuis 1985 en Allemagne, et au delà dans 53 autres pays, des éponges de collagène à la gentamicine sont utilisées pour diminuer le risque d’infections postopératoires. Ces dispositifs sont constitués d’une matrice de 280 mg de collagène biodégradable (en quelques jours à quelques semaines) contenant 130 mg de gentamicine. Cette dose d’antibiotique permet d’obtenir localement des taux très élevés de produit actif avec des concentrations systémiques faibles.

Dans une étude randomisée monocentrique conduite en Europe sur 221 patients, la mise en place de ce type d’éponges en fin d’intervention colorectale a permis de diminuer de 70 % les infections du site opératoire. Et depuis 1985, plus d’un million de patients ont été traités avec ce dispositif dans le monde.

Une étude de confirmation…

Pour obtenir une AMM aux Etats-Unis, un groupe multicentrique américain a donc entrepris une nouvelle étude de phase 3 avec ces éponges de collagène à la gentamicine.

Six cent deux patients devant être opérés du côlon par voie ouverte ou laparoscopique (avec une incision de plus de 7 cm) ont été randomisés dans 39 centres entre un groupe où 2 éponges étaient mises en place au dessus du fascia lors de la fermeture et un groupe contrôle. Tous les malades bénéficiaient par ailleurs d’une antibioprophylaxie par voie générale, d’une préparation colique et, si le chirurgien le souhaitait, d’une antibiothérapie orale préopératoire à visée digestive. Le critère principal de jugement était la survenue d’une infection du site opératoire dans les 60 jours, le diagnostic étant confirmé par un comité ignorant à quel groupe les patients avaient été assignés.  

…qui infirme les résultats précédents

A la surprise des expérimentateurs, sur ce critère « dur », des infections du site opératoire ont été diagnostiquées chez 30 % des patients du groupe « éponge » contre seulement 20,9 % chez les contrôles (p=0,01). Les résultats allaient dans le même sens lorsque l’on tenait compte séparément des infections superficielles et profondes. De plus les consultations (aux urgences ou auprès du chirurgien) pour des symptômes en rapport avec la plaie opératoire ont été plus fréquentes (19,7 %) dans le groupe éponge que dans le groupe témoin (11 % ; p=0,004).

Selon ces nouvelles données, les éponges de collagène à la gentamicine ne protégeraient donc pas des infections postopératoires, mais sembleraient même les favoriser.

Expliquer la divergence Europe-Etats-Unis

Cet effet délétère inattendu pourrait s’expliquer par divers phénomènes isolés ou associés:

- la sélection de bactéries résistantes à la gentamicine du fait d’un contact trop court avec l’antibiotique ;
- la colonisation bactérienne de l’éponge après disparition de la gentamicine (et avant sa dégradation complète) ;
- un effet mécanique perturbant la cicatrisation au contact de l’éponge…

Il reste à rendre compte de la divergence majeure avec l’étude européenne. L’une des explications plausibles est que les effets défavorables des éponges ne sont apparus dans l’étude américaine qu’à la 3ème semaine postopératoire et ont donc pu être totalement ignorés par une surveillance plus courte.

Au-delà de l’anecdote et de ses conséquences pratiques prévisibles, cette étude qui vient contredire des travaux précédents et l’impression clinique de nombreux opérateurs, nous invite à une plus grande modestie dans l’affirmation de nos certitudes. 

Dr Céline Dupin

Référence
Bennett-Guerrero E et coll. : Gentamicin-collagen sponge for infection prophylaxis in colorectal surgery. N Engl J Med 2010 ; publication avancée en ligne le 4 août 2010 (10.1056/NEJMoa1000837).

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