Ostéoporose post-ménopausique : un nouvel HORIZON pour les bisphosphonates

L’article vient de paraître dans le New England Journal of Medicine (1). Et ses résultats sont impressionnants. Ils concernent l’utilisation du zolédronate 5mg en une injection annuelle en prévention des fractures vertébrales et de hanche chez des patientes ostéoporotiques typiques. Rencontre avec le Pr Steven Boonen (Centrum voor Metabole Botziekten, KULeuven), membre du Steering Committee d’une étude qui fera date.

« C’est d’une ostéoporose post-ménopausique typique que souffraient les 7 736 femmes incluses (dont 3 889 sous acide zolédronique) pour une période de 3 ans dans l’étude HORIZON et ce, à travers 235 centres (JJ Body, S Boonen, JP Devogelaer, P Geusens et JJ Kaufmann pour notre pays », signale d’entrée le Pr Steven Boonen en soulignant par ailleurs que l’étude est aussi réellement nouvelle dans son concept. Ainsi en est-il notamment de la désignation claire dès le départ d’un objectif primaire simultané qui concerne autant les fractures vertébrales que les fractures de hanche, « ce qui n’avait jamais été réalisé à ce jour, la plupart des études ayant pris pour objectif unique les fractures vertébrales, une  seule étude (avec le risédronate) s’étant focalisée sur les fractures de hanche.»

L’autre aspect nouveau réside dans la population étudiée. Il s’agit d’une part de patientes ne recevant aucun traitement anti-ostéoporotique hormis l’association calcium + vitamine D (groupe I), d’autre part, de patientes bénéficiant déjà d’un traitement anti-ostéoporotique et qui pouvaient, pour des raisons éthiques, le continuer (strate II). Ces femmes prenaient du raloxifène, de la tibolone ou un autre traitement hormonal substitutif, de  la calcitonine, de la DHEA, de l’ipriflavone ou de la médroxyprogestérone. En pratique, près de 80 % des patientes appartenaient au premier groupe.

HORIZON (Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly) a été dessiné de manière à apprécier la survenue de fractures vertébrales dans le groupe I (comme dans la plupart des grandes études), tandis que les fractures cliniques et les fractures périphériques (non vertébrales) ont été évaluées dans l’ensemble de la population incluse.

 

Des résultats impressionnants

 

« Le zolédronate est le bisphosphonate le plus puissant. De plus, il possède une très longue durée d’action, remarque le Pr Boonen. Mais la question restait de savoir dans quelle mesure cette action se traduit sur le plan clinique par une réduction du risque fracturaire. » Pour ce faire, il a été administré à raison d’une perfusion annuelle (d’une durée de 15 minutes) de 5mg, soit à un dosage nettement inférieur à celui qui a été utilisé en oncologie. « Avec un réel bénéfice ! ».
La réduction des fractures vertébrales a été de 60 % après un an et même 70 % au terme des 3 ans de suivi (p<0,001). Quant à la réduction d’incidence des fractures de hanche, elle atteint 41 % (p<0,001). Enfin, pour les fractures non vertébrales, les fractures cliniques et les fractures cliniques vertébrales (trois des objectifs secondaires), les chiffres de réduction ont été de 25 %, 33 % et 77 % respectivement (p<0,001 pour chaque item).

Un contexte de sécurité intéressant

En oncologie, le zolédronate administré à hautes doses peut influer sur la fonction rénale. « HORIZON est cependant très rassurant à ce sujet. La fonction rénale contrôlée avant et après infusion, n’a montré qu’une augmentation discrète de la créatininémie chez moins de 1% des patients, qui semble totalement réversible. Il n’y a donc pas de monitoring spécifique à réaliser, à partir du moment où on s’est assuré, comme pour les autres bisphosphonates que la clairance de créatinine était >30ml/min avant tout traitement. » Dans le même temps, aucune hypocalcémie symptomatique n’a été constatée. Enfin, le total des événements secondaires, y compris la mortalité a été identique à celui du groupe placebo, si ce n’est, ce qui était attendu, la survenue d’un syndrome grippal post-injectionnel (après la première injection) chez 7,8 % des patients. Ce syndrome, d’une durée maximale de 48 à 72 heures est totalement réversible et peut être traité par paracétamol ou ibuprofène, et peut être prévenu  la plupart du temps en administrant ces produits dans les 4 heures qui suivent l’injection.

« Restent deux remarques, conclut le Pr Boonen. La première concerne l’augmentation de fréquence, discrète mais significative, des épisodes de fibrillation auriculaire. Ce constat, qui n’avait jamais été rencontré précédemment avec l’acide zolédronique ou d’autres bisphosphonates est, selon les experts cardiologues consultés, probablement lié au hasard. Il n’a par ailleurs pas été retrouvé dans une sous-étude comportant la réalisation d’un ECG. En plus, ces FA surviennent la plupart du temps plus de 30 jours après l’injection, à un moment où le produit n’est plus présent dans la circulation. » Il faut savoir par ailleurs qu’il n’existe aucune justification biologique à ce type d’effet secondaire sous bisphosphonate. « Enfin, nous n’avons pas constaté d’ostéonécrose avérée de la mâchoire, un effet secondaire bien connu des oncologues. Chez les patients ostéoporotiques, aucune argument péremptoire ne permet d’affirmer un lien entre le traitement par bisphosphonates et une ostéonécrose de la mâchoire
Tous ces constats doivent être mis dans un contexte économique, car il faut savoir que, comme pour toute maladie chronique, la compliance aux anti-ostéoporotiques est très faible. « Pouvoir disposer d’un traitement à n’administrer qu’une fois par an est alors un progrès important », conclut le Pr Boonen.

Dr Dominique-Jean Bouilliez

Référence
Black D, Delmas P, Eastell R, Reid I, Boonen S et coll. : “Once-yearly zoledronic acid 5mg for treatment of postmenopausal osteoporosis.” N Eng J Med 2007, 2007 ; 356 : 1809-22

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