Quand les ORACLES sèment le trouble

Les études ORACLE I et II publiées dans le Lancet en 2001 sont de celles qui ont marqué la périnatalogie. ORACLE I a démontré qu’en cas de rupture prématurée des membranes (RPM) la prescription à la femme enceinte d’érythromycine durant 10 jours (mais non d’une association amoxicilline-acide clavulanique) permet de prolonger la grossesse et diminue significativement la morbi-mortalité néonatale au cours des grossesses uniques (celle-ci passant de 14,4 % à 11,2 % ; p=0,02). ORACLE II avait montré que les deux antibiotiques  n’avaient pas d’effet favorable à court terme en cas de menace d’accouchement prématuré (MAP).

A l’issue de ces publications la prescription d’érythromycine en cas de RPM a été très largement adoptée dans le monde.  

Pour déterminer si ces prescriptions d’antibiotiques à l’approche du terme ont des effets à long terme sur la santé des enfants, les promoteurs des deux essais ont mené un suivi à long terme des participants à ces deux études.

Pas d’effet favorable à long terme de l’érythromycine dans les RPM

Soixante quinze pour cent des enfants d’ORACLE I (n=3 298) ont pu être évalués à l’âge de 7 ans par un questionnaire de santé rempli par les parents. Aucune différence significative n’a été retrouvée sur la fréquence des handicaps fonctionnels, les troubles du comportement ou le développement intellectuel entre les sujets ayant été exposés à des antibiotiques (érythromycine et/ou association amoxicilline-acide clavulanique) et ceux dont les mères avaient reçu un placebo (1). Cette absence d’effet favorable à long terme malgré une efficacité à court terme de l’érythromycine n’a pas reçu d’explication claire.  

Les antibiotiques dans les MAP sans RPM auraient des effets défavorables à long terme

De façon relativement inattendue, il n’en a pas été de même pour les 71 % d’enfants d’ORACLE II (n=3 196) qui ont pu être évalués à l’âge de 7 ans de la même façon (2). En effet le pourcentage d’enfants ayant un handicap fonctionnel quelconque était significativement plus élevé chez les sujets ayant été exposés à l’érythromycine (42,3 %) que chez les autres (38,3 %) (odds ratio [OR] : 1,18 avec un intervalle de confiance à 95 % [IC95] entre 1,02 et 1,37). L’exposition à l’association amoxicilline-acide clavulanique quant à elle (avec ou sans érythromycine) n’a pas eu d’influence sur le handicap fonctionnel à 7 ans. De plus un nombre significativement supérieur d’enfants exposés à l’un des deux antibiotiques a présenté une infirmité motrice cérébrale (IMC) : 3,3 % dans le groupe érythromycine, 3,2 % dans le groupe amoxicilline-acide clavulanique contre 1,7 à 1,9 % dans les groupes placebo (risque relatif multiplié par 1,93 avec l’érythromycine et 1,69 avec l’association amoxicilline-acide clavulanique).

Faut-il revoir les recommandations sur les RPM ?

Il faut bien sûr être circonspect dans l’interprétation de ces résultats basés sur des questionnaires remplis par les parents.  Cependant s’ils reflétaient bien une réalité clinique, on pourrait en conclure que la prescription d’un de ces deux antibiotiques (ou des deux) peut être dangereuse en cas de MAP sans RPM. De multiples explications de ce phénomène sont possibles : par exemple effet toxique direct des antibiotiques sur le cerveau fœtal ou conséquences défavorables paradoxales d’une prolongation de la grossesse. En faveur de cette seconde hypothèse, selon l’éditorialiste du Lancet (3), les doses d’antibiotiques prescrites seraient insuffisantes pour stériliser le liquide amniotique et la cavité utérine mais suffisantes pour prolonger la grossesse et donc l’exposition à un environnement infectieux défavorable. 

En pratique pour les promoteurs des études ORACLE une prescription d’antibiotiques « de couverture » doit être proscrite en cas de MAP à membranes intactes s’il n’existe pas par ailleurs de signes infectieux.

L’éditorialiste du Lancet va plus loin puisqu’il semble remettre en cause l’intérêt de l’érythromycine dans les RPM. Selon lui les avantages modestes de ce traitement n’ont pas réellement été démontrés par ORACLE I car ils ne concernaient qu’un sous groupe non défini a priori (celui des grossesses uniques). De plus les risques d’une telle prescription sur l’écologie microbienne n’auraient pas été correctement évalués. Gageons que ce scepticisme sera loin de faire l’unanimité dans la communauté obstétricale.

Dr Céline Dupin

Références
1) Kenyon S et coll. : Childhood outcomes after prescription of antibiotics to pregnant women with preterm rupture of the membranes : 7-year follow-up of the ORACLE I trial. Lancet 2008; publication avancée en ligne le 18 septembre (DOI: 1016/S0140-6736(08)61202-7)
2) Kenyon S et coll. : Childhood outcomes after prescription of antibiotics to pregnant women with spontaneous preterm labour: 7-year follow-up of the ORACLE II trial. Lancet 2008; publication avancée en ligne le 18 septembre (DOI: 1016/S0140-6736(08)61203-9)
3) Bedford Russel A et coll.: Antibiotics in preterm labour. The ORACLE speaks. Lancet 2008; publication avancée en ligne le 18 septembre (DOI: 1016/S0140-6736(08)61248-9)

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