Quelle gamme de SaO2 pour l’oxygénation des très grands prématurés ? La suite…

Pour réduire l’incidence des rétinopathies, il a été prôné de tolérer un certain degré d’hypoxie chez les très grands prématurés nécessitant des soins respiratoires. Trois grands essais contrôlés et randomisés ont été montés ces dix dernières années pour comparer les effets à court et moyen termes d’une cible « basse » de saturation en oxygène (SaO2=85 %-89 %) à ceux d’une cible « haute » (SaO2=91 %-95 %) chez des prématurés de moins de 28 semaines de terme. Ils sont connus par leurs acronymes : SUPPORT, BOOST II et COT.

Les résultats à court terme (à l’issue de l’hospitalisation néonatale) de SUPPORT, publiés en 2010 (1), ont semé le trouble dans les esprits. Les rétinopathies sévères étaient 2 fois moins fréquentes chez les survivants du groupe à cible basse de SaO2, mais ce résultat était terni par une plus forte mortalité intrahospitalière. N’était-on pas tombé de Charybde en Scylla ? Début mai 2013 les résultats des deux autres essais ont été présentés au Congrès annuel des Pediatric Academic Societies et mis en ligne en même temps dans des journaux médicaux.

Les résultats à court terme de BOOST II confirment ceux de SUPPORT

BOOST II (2) est en fait un « pool » de trois essais menés au Royaume Uni, en Australie et en Nouvelle-Zélande. Il a subi 2 aléas : un arrêt prématuré des inclusions après la confirmation de la surmortalité avec la cible basse de SaO2, par une analyse intermédiaire, et la découverte à la moitié du recrutement d’une erreur sur la mesure des SaO2, imputable à l’algorithme de calibration des oxymètres de pouls.

Dans la seconde moitié du recrutement (1 187 enfants), où l’algorithme était rectifié, le groupe à cible basse de SaO2 a présenté une mortalité intrahospitalière plus élevée que le groupe à cible haute de SaO2 (23,1 % versus 15,9 %, respectivement) et un risque relatif (RR) de décès plus important (RR =1,45, intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] : 1,15-1,84 ; p=0,002). Il y avait une hétérogénéité entre la première moitié et la seconde moitié du recrutement pour la mortalité – pas pour les complications de la prématurité - qui traduisait une interaction significative de la calibration des oxymètres (p=0,006).

Sur l’ensemble du recrutement (2 448 enfants), le groupe à cible basse de SaO2 et le groupe à cible haute de SaO2 ont eu des mortalités intrahospitalières voisines (19,2 % vs 16,6 %, respectivement ; p=0,09). Les enfants du groupe à cible basse ont été plus rarement traités pour rétinopathie de la prématurité (10,6 % vs 13,5 % ; RR=0,79, IC 95 % : 0,63-1,00 ; p=0,045), mais ils ont souffert plus souvent d’entérocolites ulcéro-nécrosantes nécessitant une intervention chirurgicale ou ayant une évolution létale (10,4 % vs 8,0 % ; RR=1,31, IC 95 % : 1,02-1,68 ; p=0,04).

Les résultats à moyen terme de COP contredisent ceux de SUPPORT et BOOST II

COP (3) est un essai international dont le recrutement et la méthodologie sont superposables à ceux de SUPPORT et de BOOST II, mais qui rapporte d’emblée des résultats à moyen terme sur 1 201 enfants, en prenant comme critère de jugement principal la somme des décès avant 18 mois et des handicaps suivants à 18 mois : paralysie cérébrale, retard cognitif ou de langage, surdité profonde, et/ou cécité bilatérale.

Les taux de décès et de handicaps à 18 mois s’élevaient à environ 50 % dans les deux groupes. Le groupe à cible basse de SaO2 avait une mortalité voisine du groupe à cible haute (16,6 % vs 15,3 %, respectivement) et pas plus de risque de décès (Odds Ratio ajusté=1,11, IC 95 % : 0,80-1,54 ; p=0,54).

L’oxygénothérapie avait été arrêtée plus tôt chez les enfants du groupe à cible basse de SaO2 (à 35,4 semaines de terme vs 36,2 sem. ; différence moyenne ajustée pour le centre= - 0,8 sem. ; p=0,03), mais cela n’avait pas entraîné de différence dans la fréquence des complications de la prématurité, « y compris le taux de rétinopathies sévères ».

Public Citizen s’en mêle

Depuis avril 2013 la controverse sur la cible optimale de la SaO2 des grands prématurés n’est plus purement technique. Aux USA, l’organisation de défense des consommateurs Public Citizen, fondée par Ralph Nader, accuse les investigateurs de SUPPORT de « conduite non éthique ». Elle leur reproche de ne pas avoir correctement averti les parents du groupe à cible haute de SaO2 du risque accru de rétinopathie.

Conclure est difficile

Les éditorialistes qui commentent BOOST II et COP se prononcent en faveur de la gamme haute de SaO2 (entre 90 % et 95 %), par prudence « étant donné la mortalité accrue observée aux gammes basses de SaO2 dans BOOST II et les essais similaires » (4), pour « minimiser les niveaux extrêmes d’oxygénation » (5) en attendant que soient résolues les questions soulevées par les résultats contradictoires des études.

Peut-être ne faut-il pas se laisser imposer de choisir entre les deux gammes de SaO2 non chevauchantes, fixées pour les essais. L’expérience prouve qu’il est impossible de maintenir en permanence un prématuré qui a besoin d’assistance respiratoire et d’oxygène dans des gammes aussi étroites de SaO2. Une cible intermédiaire de SaO2, par exemple de 88 % à 92 %, n’est-elle pas plus réaliste pour les soins respiratoires ?

Dr Jean-Marc Retbi

Références
1. Support study group of Eunice Kennedy Shriver NICHD Neonatal Research Network. : Target ranges of oxygen saturation in extremely preterm infants. N Engl J Med., 2010; 362: 1959-1969
2. The BOOST II United Kingdom, Australia, and New Zealand collaborative groups. : Oxygen saturation and outcomes in preterm infants. N Engl J Med., 2013; 368: 2094-2104.
3. Schmidt B et coll. : Effects of targeting higher vs lower arterial oxygen saturations on death or disability in extremely preterm infants: a randomized clinical trial. JAMA 2013; 309: 2111- 2120
4. Polin RA, Bateman D. : Oxygen-saturation targets in preterm infants. N Engl J Med., 2013; 368: 2141-2142
5. Bancalari E, Claure N. : Oxygenation targets and outcomes in premature infants. JAMA 2013; 309: 2161-2162

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