Une nouvelle pierre dans le jardin du THS

Les résultats de l’étude WHI et de la Million Women Study, qui avaient retrouvé une élévation significative du risque de cancer du sein chez les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) de la ménopause ont conduit à une réduction drastique du pourcentage de femmes soumises à ce traitement dans le monde. Cependant, depuis 2 à 3 ans, la publication d’études certes de moindre envergure mais plus rassurantes, insistant en particulier sur le rôle négatif attribués aux estrogènes de synthèse ou à la voie d’administration orale ou sur l’âge et l’indice de masse corporel élevés des patientes inclues dans les travaux américains, ont conduit de nombreux gynécologues à envisager plus sereinement la prescription d’un THS en privilégiant les protocoles thérapeutiques dits « à la française » s’appuyant sur l’oestradiol administré par voie percutanée et de la progestérone naturelle.  

La mise en ligne ce 19 avril sur le site du Lancet des derniers résultats de la Million Women Study (MWS) marquera sans doute un coup d’arrêt à cette lente reprise.

Près d’un million de femmes suivies pendant plus de 5 ans

Cette fois les promoteurs de la MWS se sont penchés sur les risques de cancer de l’ovaire éventuellement liés à la prise de THS. Compte tenu de la relative rareté de ce cancer (par rapport au cancer du sein), les études épidémiologiques qui avaient été conduites jusqu’ici sur ce sujet avaient donné des résultats parfois divergents, la plupart rapportant cependant un accroissement du risque de cancer sous THS.

Grâce à sa puissance exceptionnelle la MWS devait permettre de trancher le débat.

Schématiquement, il s’agit d’une étude observationnelle qui a permis de suivre durant 5,3 ans en moyenne, 948 576 femmes ménopausées (âge moyen : 57,2 ans) recrutées entre 1996 et 2001, n’ayant pas d’antécédents carcinologiques et n’ayant pas subi d’ovariectomie bilatérale. Trente pour cent de ces femmes étaient des utilisatrices actuelles de THS, 20 % des anciennes utilisatrices et 50 % n’en avaient jamais pris.

Une majoration possible du risque de 20 %

Grâce aux croisements des données individuelles de ces femmes avec les registres de cancer et de décès britanniques il a été possible de comparer l’incidence du cancer de l’ovaire (n= 2273 au total) et la mortalité liée à cette tumeur (n= 1591) dans ces trois groupes. Il est apparu que le taux de cancer était plus élevé chez les utilisatrices actuelles avec un risque relatif augmenté de 20 % par rapport aux femmes n’ayant jamais pris de THS (intervalle de confiance à 95 % [IC95] : + 9 à + 32 % ; p=0,0002). Cette augmentation apparente de l’incidence des cancers de l’ovaire ne semble pas due à des diagnostics plus précoces chez les femmes sous THS puisque le nombre de décès liés à cette tumeur est apparu également accru sous THS (+ 23 % ; IC95 entre + 9 et + 38 % ; p=0,0006).

De plus, un effet dose a été mis en évidence, le risque augmentant avec la durée du traitement. Mais, de façon assez paradoxale, chez les anciennes utilisatrices l’incidence du cancer de l’ovaire n’était pas plus élevée que chez les femmes n’ayant jamais pris de THS.

Dans le détail, cette majoration du risque a été constatée quel que soit le type de THS prescrit (avec ou sans progestatifs, continu ou séquentiel), la nature de l’estrogène (équin ou estradiol), le mode d’administration (oral ou transcutané). Il faut toutefois noter que l’incidence des cancers de l’ovaire est apparue augmentée plus nettement sous estrogènes seuls (+ 48 %) que sous estro-progestatifs (+ 15 %).

Enfin la MWS a mis en évidence un effet différent du THS selon le type histologique de tumeur ovarienne avec un accroissement significatif de la fréquence des tumeurs séreuses (+ 53 %) sans élévation significative de l’incidence des tumeurs mucineuses, endométroïdes ou à cellules claires ou des cancers non épithéliaux. Ces différences sont difficiles à expliquer dans l’état actuel des connaissances.

Un cancer supplémentaire pour 2 500 traitements  

Comme toujours, la signification de ces résultats issus d’une étude observationnelle doit être tempérée par les biais inhérents à ce type de travaux. Il faut sans doute rappeler ici que le niveau de preuve conféré est bien sûr inférieur à celui d’un essai randomisé dans la mesure où, notamment, de multiples facteurs de confusion sont possibles. 

Cependant deux éléments en faveur de la réalité du phénomène biologique observé doivent être soulignés : la taille exceptionnelle de la cohorte étudiée et le fait qu’une méta-analyse réalisée par les mêmes auteurs regroupant la MWS et les 8 autres études conduites sur le sujet donne des résultats équivalents (risque accru de 28 %).

Si l’on admet que la MWS met bien en évidence une majoration réelle du risque de cancer de l’ovaire liée au THS, il convient également de la mettre en perspective par rapport aux autres dangers carcinologiques de ce type de traitement. L’augmentation de l’incidence des cancers du sein chez les femmes sous THS est en effet nettement supérieure en valeur absolue, de même que celle des cancers de l’endomètre chez les femmes traitées par estrogènes seuls.

Au total, si ces données se révélaient extrapolables en pratique quotidienne, les auteurs ont calculé que la prescription de THS à 2500 femmes durant 5 ans pourrait être responsable d’un cas supplémentaire de cancer de l’ovaire.

De nouveaux chiffres à porter à la connaissance des femmes souhaitant la prescription d’un THS…

Dr Céline Dupin

Référence
Million Women Study Collaborators : Ovarian cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2007; publication avancée en ligne le 19 avril 2007 (DOI: 10.1016/50140-6736(07)60534.0)

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