Valproate et grossesse : des conséquences négatives probables sur le QI

Les risques fœtaux au cours des grossesses survenant chez des femmes atteintes d’épilepsie sont connus depuis des décennies, même s’il n’est pas toujours facile de faire la part de ce qui revient à la maladie ou à ses traitements. En dehors des effets tératogènes éventuels liés à certains antiépileptiques, la question se pose de savoir si ces molécules peuvent avoir des conséquences négatives sur le développement du cerveau de l’embryon et du fœtus avec des répercussions significatives dans l’enfance.

Ce problème d’importance reste débattu faute de travaux d’envergure suffisante. Pour tenter d’éclairer les cliniciens confrontés à des choix thérapeutiques difficiles, un groupe multicentrique a initié la plus vaste étude prospective de cohorte jamais conduite sur ce thème (1). Ses résultats intermédiaires qui viennent d’être présentés devraient faire date. 

Moins 6 à 9 points de QI à 3 ans

L’étude NEAD (pour Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs) a été conduite aux Etats-Unis et au Royaume Uni. Elle a inclus 309 enfants ayant été exposés in utero à un des quatre antiépileptiques suivants : carbamazèpine, lamotrigine, phénytoïne ou valproate. Le développement cognitif de 258 de ces enfants a pu être évalué par la mesure du QI à 2 ou 3 ans ou à ces deux âges. Divers ajustements tenant compte de facteurs susceptibles d’influencer le QI ont été pratiqués : QI maternel, âge maternel, doses des anti-épileptiques, âge gestationnel à la naissance et utilisation pré-conceptionnelle de folates.

Le QI moyen ajusté des enfants exposés in utero à l’un des 4 antiépileptiques était de 101 pour la lamotigrine, 99 pour la phénytoïne, 98 pour la carbamazépine et 92 pour le valproate (la différence des QI ajustés étant significative pour les comparaisons entre les enfants exposés au valproate et chacun des 3 autres anti-épileptiques ; diminution de 9 points de QI par rapport à la lamotigrine [p=0,009], de 7 points par rapport à la phénytoïne [p=0,04] et de 6 points par rapport à la carbamazépine [p=0,04]).

Il faut noter de plus deux arguments en faveur d’une relation causale entre diminution du QI et exposition au valproate. D’une part une relation dose-effet a été constatée puisque le QI ajusté était d’autant plus bas que la posologie de valproate à laquelle avaient été exposés les enfants était élevée. D’autre part si une corrélation du QI des enfants exposés à la lamotigrine, la phénytoïne ou la carbamazépine a été mise en évidence avec celui de leur mère (ce qui est retrouvé dans la population générale), il n’en a pas été de même avec celui des enfants en contact in utero avec le valproate. 

Des facteurs de confusion possibles  

Il convient cependant de souligner que cette étude comporte de nombreuses limites :

- le nombre d’enfants exposés aux divers anti-épileptiques était limité ;
- aucun groupe contrôle (enfants non exposés aux anti-épileptiques) n’a été analysé ;  
- il n’y avait pas, par construction, de randomisation ce qui a imposé des ajustements multiples diminuant la valeur probante des résultats ; 
- des facteurs de confusion ne peuvent être éliminés, et en particulier on ne peut exclure que certaines caractéristiques cliniques ayant conduit à la prescription de valproate plutôt que d’autres molécules soient associées à un risque plus élevé de troubles du développement intellectuel. C’est ainsi qu’il faut remarquer que les épilepsies idiopathiques généralisées représentaient 70 % des cas traités par valproate contre respectivement 8, 39 et 15 % pour la carbamazépine, la lamotrigine et la phénytoïne.

En revanche il faut rappeler que ces résultats vont dans le même sens que ceux d’autres études rétrospectives ou prospectives de tailles plus limitées.

Que faire avant et pendant la grossesse

Pour Kimford Meador et coll. qui signent cette publication, ces données, jointes à celles d’études précédentes, confirment qu’il ne faut pas recommander le valproate en première intention chez les femmes enceintes et plus généralement, selon eux, chez les patientes en âge de procréer. Cependant ils soulignent que, pour certaines patientes, il s’agit du seul anti-épileptique permettant de contrôler correctement les crises et que ces femmes devront donc être prévenues de ce risque. 

Plus généralement la question de savoir quel produit prescrire chez une femme enceinte ayant une épilepsie généralisée ne peut être tranchée facilement comme le rappelle l’éditorialiste du New England Journal of Medicine (2) : la lamotrigine est moins efficace et sa phamacocinétique durant la grossesse expose à des crises de sevrage tandis que le topiramate et le levetiracetam n’ont pas été assez étudiés durant la grossesse.

Toebjörn Tomson (2) conseille donc d’essayer de passer à un autre anti-épileptique avant la grossesse (lorsque celle-ci est programmée). En revanche chez une femme enceinte sous valproate, il recommande de poursuivre ce traitement en raison du long délai nécessaire pour passer d’un médicament à l’autre et des risques de crises durant la période de transition. Dans certains cas, selon lui, si la posologie de valproate est élevée, une tentative de diminution des doses pourrait être une option raisonnable.

En tout état ce cause, en aucun cas cette étude ne doit donc conduire des patientes enceintes à interrompre leur traitement sans avis spécialisé.

Dr Nicolas Chabert

Références
1) Meador K et coll. : Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs. N Engl J Med 2009; 360: 1597-605.
2) Tomson T : Witch drug for the pregant woman with epilepsy. N Engl J Med 2009; 360: 1667-69.

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