Hydroxychloroquine et Covid-19 : nouvel essai randomisé chinois… «positif»

Les études cliniques sur l’hydroxychloroquine (HCQ) dans le Covid-19, qu’elles soient ouvertes ou contrôlées, se suivent et ne se ressemblent pas. La fièvre médiatique déclenchée par le couple hydroxychloroquine (HCQ) et Covid-19 et amorcée par les travaux du Pr Didier Raoult ne retombe pas. Il y a quelques jours, la publication sur le site du JIM d’un essai randomisé chinois que nous avions jugé négatif (à tort selon certains de nos lecteurs) mais de facto non concluant a fait grand bruit. Elle faisait écho à un essai ouvert de l’auteur marseillais considéré comme… positif (à tort) par nombre d’infectiologues.

Des formes symptomatiques mais « légères »

En toute rigueur, il convient de rapporter les résultats d’une petite étude multicentrique chinoise réalisée à Wuhan dans laquelle ont été inclus 62 patients (âge moyen 44,7+/-15,3 ans ; sexe masculin : 46,8 %) hospitalisés en raison d’une forme symptomatique mais « légère » d’un Covid-19 confirmé (par RT-PCR) entre le 4 février et le 28 février 2020. Il existait une pneumonie attestée par la radiographie ou la tomodensitométrie mais on ne notait pas de désaturation artérielle en oxygène sévère (rapport SaO2/SPO2 > 93%). Les formes graves ont été exclues et aucune contre-indication cardiologique, ni oculaire ou hépatique à l’HCQ n’a été détectée.

Deux groupes ont été constitués par tirage au sort : dans le groupe traité (n=31), l’HCQ a été administrée à raison de 400 mg/jour pendant 5 jours en plus de la prise en charge standard qui a été la seule utilisée dans le groupe témoin (n=31). Cette dernière a pu combiner ad libitum oxygénothérapie, médicaments antiviraux ou antibactériens, immunoglobulines voire corticothérapie au cas par cas. A noter que contrairement à ce que préconise le Pr Raoult, de l’azithromycine n’était pas associée à l’HCQ.

Les critères d’efficacité ont été les suivants : (1) délai écoulé jusqu’à la guérison clinique ; (2) évolution clinique et radiologique. Leur évaluation a été faite au 5ème jour de l’étude. A l’état basal, les groupes se sont avérés
comparables pour ce qui est de l’âge et du sexe, mais aucune autre variable n’a été prise en compte dans l’évaluation de la comparabilité intergroupe, ce qui ne saurait être ignoré car le hasard a ses lois et ses limites…

Avantage clinique… et radiologique à l’hydroxychloroquine

Dans le groupe traité, la disparition de la fièvre est survenue plus rapidement soit 2,2+/0,4 versus 3,2+/-1,3 jours dans le groupe témoin (p=0,0008). 

Pour ce qui est de la toux, elle était présente à l’admission chez 15 patients du groupe témoin (47 %) versus 22 (69 %) dans l’autre groupe et sa rémission a été significativement plus rapide sous HCQ, soit 3,1 +/-1,5 jours vs 2,0+/-0,2) (p=0,0016).

La progression vers une forme grave a été le fait de quatre patients du groupe témoin, contre zéro le groupe HCQ, le seuil de signification statistique n’étant pas cependant atteint du fait de la faiblesse de l’effectif. Les évènements indésirables au nombre de deux uniquement dans groupe HCQ ont été considérés comme « légers ».

Qu’en a–t-il été  d’un point de vue radiologique ? L’analyse subjective des images tomodensitométriques a révélé une amélioration plus fréquente (80,6 %) entre l’admission et le 6ème jour chez les patients du groupe traité versus 54,8 % dans l’autre groupe (p=0,0476).

Il faut encore raison garder

Les résultats de cet essai randomisé, à la différence de ceux d’une autre étude du même type récemment publiée, plaident en faveur de l’efficacité clinique de l’HCQ face à une forme symptomatique mais légère du Covid-19. Ce n’est pas une première : il est rare que les études de faible puissance concordent dans des maladies de ce type et la conclusion de l’article précédent qui avait été jugé négative (autant de l’avis des expérimentateurs que du rédacteur du JIM) allait dans ce sens. En médecine comme en science, une étude unique (même méthodologiquement irréprochable) n’est jamais suffisante pour faire la pluie et le beau temps et pour preuve…

Dans ces conditions, qui a raison ? Qui a tort ? Il est difficile de trancher, mais il est clair que d’autres études randomisées sont nécessaires pour alimenter le débat, n’en déplaise à certains. La nécessité d’informer le plus objectivement possible est la mission de la rédaction et des rédacteurs du JIM qui n’ont aucun conflit d’intérêt à déclarer. Il faut simplement raison garder ce qui est difficile par les temps qui courent et rester plus que jamais exigeant sur la qualité de l’information.

Dans les jours qui viennent, les premiers résultats de certains essais multicentriques vont être connus et, dans cette attente, l’usage compassionnel de l’HCQ dans les formes graves du Covid-19 trouve sa justification.

Dans les autres formes, même à la lueur de cette nouvelle étude chinoise, il convient de rester prudent et de s’interroger aussi sur les raisons des divergences entre les essais au risque d’être accusé de passivité : non, c’est de patience qu’il s’agit car vitesse et précipitation ne doivent pas être confondues notamment par gros temps quand la totalité du navire Terre se met à tanguer… et les systèmes de santé lourdement éprouvés aussi.

Dr Philippe Tellier

Référence
Chen Z et coll. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. MedRxiv and bioRxiv 2020 (30 mars) : publiée en ligne. (https://doi.org/10.1101/2020.03.22.20040758).

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Vos réactions (51)

  • Vitesse et précipitation, sagesse et immobilisme

    Le 31 mars 2020

    C'est quand meme incroyable. Un essai dézingue HCQ, on sabre le champagne dans les antichambres, un autre l'auréole, alors là, c'est autre chose, ça ne veut rien dire, il faut vérifier, in verra, on attends, des essais fait chez nius, vous comprenez...

    En attendant un usage compassionnel, quand ça ne sert plus à grand chose, peut être, alors on fermera les yeux pour une fois, c'est sous votre responsabilité.

    Que de propos alambiqués, que risque-t-on ?
    Pourquoi toutes ces contorsions, et l'impossibilité de changer son fusil d'épaule habillée de sagesse, de science, de compassion.
    Il y a un vieux bouc qui fait cher, soit, mais il a peut être raison, bien qu'il ait manqué à son devoir de faire les ronds de jambe qu'il faut devant les Moussus de Paris.
    Quel risque ? Peut être celui de décourager les ronds de jambe devant qui de droit, la belle affaire.

    Dr Gilles Bouquerel

  • Et les IPP ?

    Le 31 mars 2020

    Une étude in vitro de 2015 (1) a montré une meilleure réduction de la multiplication virale avec l'ésoméprazole que la chloroquine.
    Elle utilisait les inhibiteurs de la pompe à protons sous une forme commerciale, non ionisée et donc pharmacologiquement inactive.

    Il a été reconnu que "les inhibiteurs de la pompe à protons couramment utilisés, l'oméprazole et l'ésoméprazole, étaient également capables d'inhiber l'entrée de tous les PV testés, mais à des concentrations de médicament plus élevées que celles pouvant être atteintes in vivo."

    Les auteurs n'ont pas pris en compte, que ces résultats ont été obtenus dans un système fermé et en utilisant une forme pharmacologiquement inactive, qui en conséquence ne pouvait être activée que par voie intracellulaire, donc seulement dans une mesure limitée.

    Les observations cliniques, mais également à partir d'études cellulaires, indiquent qu’une acidose locale se développe lors des infections qui devraient ensuite activer davantage l'ésomépazole.

    Par exemple, les cellules infectées par le virus de la grippe régulent le pH intracellulaire en augmentant l'exportation de H + du compartiment intracellulaire, ce qui augmente l'acidité extracellulaire, alors que les cellules non infectées gardent le pH extracellulaire constant (2).

    Il convient de noter une autre publication de 2018, qui utilise également la forme inactive de l'ésoméprazole, a déclaré que "l'ésoméprazole augmente le pH des liquides à la surface des voies respiratoires dans les cellules primaires de l'épithélium de la mucoviscidose" (3).

    Alors pourquoi ne pas explorer cette voie dans le cas du Covid-19 ?

    (1) Long J, Wright E, Molesti E, Temperton N, Barclay W. Antiviral therapies against Ebola and other emerging viral diseases using existing medicines that block virus entry. F1000Res. 2015;4:30. Published 2015 Jan 29. doi:10.12688/f1000research.6085.2
    (2) Liu H, Maruyama H, Masuda T, Honda A, Arai F. The Influence of Virus Infection on the Extracellular pH of the Host Cell Detected on Cell Membrane. Front Microbiol. 2016 Aug;7:1127
    (3) Delpiano L, Thomas JJ, Yates AR, Rice SJ, Gray MA, Saint-Criq V. Esomeprazole Increases Airway Surface Liquid pH in Primary Cystic Fibrosis Epithelial Cells. Front Pharmacol. 2018;9:1462. Published 2018 Dec 11. doi:10.3389/fphar.2018.01462

    Dr Johannes Hambura

  • Réticences à manger son chapeau

    Le 31 mars 2020

    Que dirait-on d'un médecin qui attendrait qu'une tuberculose soit à un stade avancé pour traiter?

    Il est probable que si on attend que le malade porteur du covid 19 soit en réanimation pour le traiter, effectivement, le résultat ne soit pas concluant. Donc dire qu'il faut réserver ce traitement aux formes graves est une absurdité. Il faut traiter sans attendre.

    Dr Joël Delannoy

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