Pneumonie communautaire grave : l’hydrocortisone diminuerait (finalement) la mortalité

En 2019, la pneumonie était la neuvième cause de décès aux États-Unis et la première cause de décès par infection (environ 50 000 décès), et plus de 1,5 million d'adultes concernés sont hospitalisés chaque année. La pneumonie entraîne une inflammation pulmonaire et systémique intense, à l’origine d’une altération des échanges gazeux, pouvant s’aggraver de septicémie et d’une défaillance multi-viscérale, voire du décès. Dans les pays à revenu élevé, la mortalité mensuelle des patients hospitalisés pour une pneumonie communautaire est de 10 à 12 %, allant jusqu’à 30 % pour ceux qui bénéficient d'une ventilation mécanique.

Sept essais randomisés et contrôlés, ainsi que la méta-analyse de six d’entre eux, ont montré que les glucocorticoïdes, qui possèdent de puissantes activités anti-inflammatoires et immunomodulatrices, ont des effets positifs chez les patients atteints de pneumonie communautaire de gravité variable ; cependant, à l'exception d'un essai, aucune de ces études n'a montré de différence concernant la mortalité. Une autre méta-analyse regroupant des essais ouverts ou à un risque de biais, a suggéré que les glucocorticoïdes réduisaient la mortalité chez les patients atteints de pneumonie communautaire sévère, avec une qualité de preuve modérée. D’où l’intérêt de l'étude de phase 3 CAPE COD (Community-Acquired Pneumonia : Evaluation of Corticosteroids), multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée qui évalue l’impact sur la mortalité à 28 jours d’un traitement précoce par hydrocortisone chez des adultes admis dans une unité de soins critiques (USC) pour une pneumonie grave d’origine communautaire (1).

Un essai randomisé en double aveugle dans 31 centres

Les principaux critères de non-inclusion étaient une décision de non-intubation, une pneumonie grippale (en raison des incertitudes concernant la sécurité des glucocorticoïdes) et un choc septique.

La gravité de la pneumonie était définie selon les critères habituels. La recherche d'un agent pathogène a été laissée à l'appréciation de chaque équipe médicale. Le principal critère d’évaluation était le décès quelle qu'en soit la cause au 28ème jour.

Entre le 28 octobre 2015 et le 11 mars 2020, 5 948 patients ont été évalués dans 31 USC françaises, dont 800 ont été recrutés pour recevoir soit de l'hydrocortisone (HC) par voie IV (200 mg par jour pendant 4 ou 8 jours selon l'amélioration clinique, diminution progressive pour une durée totale de 8 ou 14 jours), soit un placebo. Tous les patients ont reçu les traitements habituels (antibiotiques, soins de support). Le comité s'est réuni le 2 juillet 2021 pour la deuxième analyse intermédiaire prévue et a recommandé l'interruption du recrutement, alors que les données de 795 patients avaient été analysées.

Nette réduction de la mortalité sous hydrocortisone

Au 28ème jour, 25 des 400 patients (6,2 % ; IC à 95 % 3,9-8,6) du groupe HC étaient décédés et 47 des 395 patients (11,9 % ; IC à 95 % 8,7-15,1) du groupe placebo (différence absolue -5,6 points de pourcentage ; IC à 95 % -9,6 à -1,7 ; p = 0,006). Parmi les patients qui n'étaient pas d’emblée sous ventilation mécanique, l'intubation endotrachéale s’est imposée chez 40/222 patients (18,0 %) du groupe HC et chez 65/220 (29,5 %) de ceux du groupe placebo (rapport de risque 0,59 ; IC à 95 % 0,40-0,86). Parmi les patients dont l’état hémodynamique ne nécessitait pas initialement de vasopresseurs, ceux-ci ont dû être instaurés au 28ème jour chez 55 des 359 (15,3 %) du groupe HC et chez 86 des 344 (25,0 %) du groupe placebo (rapport des risques 0,59 ; IC à 95 % 0,43-0,82). La fréquence des infections nosocomiales et des hémorragies gastro-intestinales a été similaire dans les deux groupes, mais les patients du groupe HC ont reçu des doses quotidiennes d'insuline plus élevées au cours de la première semaine de traitement.

Divergence avec certaines études antérieures

Ces résultats contredisent ceux d'un essai états-unien publié récemment qui n’avait montré aucun bénéfice pour la méthylprednisolone chez 584 patients hospitalisés en USC pour pneumonie communautaire, avec une mortalité au 60ème jour de 16 % vs 18 % dans le groupe placebo (2).

Pour les auteurs français, les propriétés pharmacodynamiques des glucocorticoïdes peuvent différer, y compris l'équilibre entre les effets minéralocorticoïdes et glucocorticoïdes. De plus, l’étude CAPE COD a exclu les patients en état de choc septique initial, car les processus physiopathologiques et le rôle des glucocorticoïdes peuvent être différents. Le délai médian très court entre l'admission en USC et la première administration d'hydrocortisone dans l’étude française (<15 heures) peut également avoir favorisé un effet précoce du traitement. Enfin, la population de CAPE COD comprenait une plus grande proportion de femmes (30,6 %) que celle d'un autre essai dans lequel le traitement par glucocorticoïdes n'avait pas modifié la mortalité, sachant que des différences potentielles de réponse aux glucocorticoïdes en fonction du sexe ont été suggérées.

Des limites sont à prendre en compte dans l’étude française. La mortalité de 11,9 % dans le groupe témoin était plus faible que prévu (27 %), ce qui peut témoigner d’une moindre gravité de la maladie qu’attendue. Cependant, le recrutement d'une population à haut risque est suggéré par le pourcentage de patients sous ventilation mécanique, la distribution du score de l'indice de gravité de la pneumonie et le rapport PaO2/FiO2 au début de l'étude, même si les patients en choc septique ont été exclus. De plus, une documentation microbiologique n'était pas obligatoire, et aucun pathogène n'a été isolé chez 357/795 patients (44,9 %), ce qui est proche d’études d’évaluations microbiologiques exhaustives qui ne retrouvent aucun agent pathogène chez 62 % des patients.

Dr Bernard-Alex Gaüzère

Références
(1) P-F. Dequin, F. Meziani, J-P. Quenot for the CRICS-TriGGERSep Network. Hydrocortisone in Severe Community-Acquired Pneumonia. N Engl J Med., March 21, 2023. DOI: 0.1056/NEJMoa2215145
(2) Meduri GU, Shih MC, Bridges L, et al ; ESCAPe Study Group. Low-dose methylprednisolone treatment in critically ill patients with severe community-acquired pneumonia. Intensive Care Med. 2022 Aug;48(8):1009-1023. doi: 10.1007/s00134-022-06684-3

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