Ibrance® (palbociclib), nouveau traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique RH+/HER2-

Ibrance© (palbociclib), médicament des laboratoires Pfizer, a reçu le 9 novembre 2016 une AMM de l’Agence européenne des médicaments (EMA) pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique RH+/HER2-, en association avec un inhibiteur de l’aromatase ou avec le fulvestrant, chez les femmes traitées antérieurement par hormonothérapie (associée à un agoniste de la LH-RH chez les femmes en pré- ou périménopause). Un an auparavant (novembre 2015), l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) avait délivré une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) au palbociclib pour cette indication chez les femmes ménopausées en 2e ligne de traitement.

Le palbociclib inaugure la classe des inhibiteurs de CDK4/6. Les kinases dépendantes de la cycline 4 et 6 jouent un rôle clé dans la progression et la prolifération cellulaire. Or, dans le cancer du sein à récepteurs hormonaux positif (RH+), la stimulation estrogénique augmente l’activité de la voie de signalisation cycline D-CDK4/6, entravant ainsi le contrôle de la prolifération cellulaire. En inhibant sélectivement et de manière réversible les CDK 4/6 dans ce cancer, le palbociclib s'oppose donc à la prolifération cellulaire.

Le programme d'études cliniques PALOMA a évalué l'efficacité du palbociclib, associé à l'hormonothérapie, chez des patientes ayant un cancer du sein métastatique RH+/HER2-. Dans les deux premiers essais (multicentriques, avec randomisation), le palbociclib a été associé à un inhibiteur de l’aromatase (letrozole) et administré en 1ère ligne de traitement. L'étude PALOMA-1 (n = 165) réalisée en ouvert a montré que la médiane de survie sans progression (SSP) était significativement meilleure si le palbociclib était associé au letrozole qu'avec le letrozole seul (20,2 mois versus 10,2 mois ; HR (Hazard Ratio] = 0,488 ; p = 0,0004). Le fait a été confirmé dans l'étude de phase III contrôlée en double aveugle PALOMA-2 (n = 666), où la médiane de SSP était significativement allongée dans le bras palbociclib et letrozole par rapport au bras letrozole et placebo (24,8 mois versus 14,5 mois ; HR = 0,58 ; p < 0,001). Le profil de tolérance de l’association étudiée était satisfaisant ; la neutropénie, principal effet indésirable de grade 3 ou 4, survenu chez 2/3 des patientes, était très rarement fébrile (1,8 % des cas) et aucune complication infectieuse n'a été rapportée dans cette étude.

Enfin, l’essai PALOMA-3 (multicentrique randomisée, n = 521) contrôlée en double aveugle a évalué l’efficacité du palbociclib associé au fulvestrant (anti-estrogène) par rapport au fulvestrant associé au placebo, chez des patientes ayant un cancer du sein métastatique RH+/HER2- en rechute ou en progression après un traitement anti hormonal. Le bénéfice sur la médiane de SSP était significativement en faveur de l'association palbociclib et fulvestrant (9,2 mois versus 3,8 mois ; HR 0,46 ; p < 0,0001), de même que les scores de qualité de vie globale (p = 0,0313) et la survenue de la douleur (p = 0,0011). Dans cette étude, il y a eu très peu de cas de neutropénie fébrile (0,6 % dans les deux groupes de traitement).

Administré par voie orale, le palbociclib est une nouvelle opportunité pour traiter le cancer du sein métastatique, qu'il soit hormonosensibles ou hormonorésistant, associé à l'hormonothérapie. La prochaine étape devrait nous permettre d'apprécier le bénéfice de l'association en termes de survie globale.

Claude Sarlin

Référence
Conférence de presse du 2 décembre 2016 et communiqué de presse : Ibrance® (palbociclib), une nouvelle approche thérapeutique dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique RH+/HER2-.

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