Un anti-PD-1 obtient l'AMM pour le traitement de 1ère ligne du cancer bronchique non à petites cellules métastatique

Médicament des laboratoires MSD, Keytruda® (pembrolizumab) est un anticorps monoclonal humanisé anti-PD-1 (programmed death-1) capable de potentialiser les réponses des cellules T, notamment anti-tumorales. Il a obtenu récemment de l’Agence européenne des médicaments (EMA) une extension d'autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le traitement de 1ère ligne des adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique dont les tumeurs expriment fortement PD-L1 (pourcentage de cellules tumorales ≥ 50 %) et sans positivité pour les mutations des gènes EGFR ni réarrangements du gène ALK. La dose correspondant à cette AMM est de 200 mg de Keytruda® toutes les 3 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Cette AMM repose sur les résultats de l'étude KEYNOTE-024 où Keytruda® a augmenté la survie globale et la survie sans progression des malades atteints de CBNPC métastatique par rapport à la chimiothérapie traditionnelle. KEYNOTE-024 est une étude de phase 3, randomisée, en ouvert, ayant inclus 305 patients ayant un cancer CBNPC (épidermoïde ou non) non traités antérieurement par chimiothérapie et dont la tumeur exprimait des taux élevés de PD-L1 et sans mutation EGFR ni ALK. Les patients ont été assignés de manière aléatoire soit à un groupe traité par le pembrolizumab en monothérapie (dose fixe : 200 mg toutes les 3 semaines) soit à un groupe traité avec une chimiothérapie à base de sel de platine (groupe témoin). Un traitement d’entretien à base de pemetrexed pouvait être administré pour les cas de CBNPC non épidermoïdes. Les patients du groupe témoin pouvaient passer secondairement au pembrolizumab dès l’apparition de signes de progression de leur maladie.

Critère principal de l'étude, on relève une médiane de survie sans progression de 10,3 mois dans le groupe pembrolizumab (intervalle de confiance à 95 % de 6,7 à non atteint) et de 6,0 mois dans le groupe témoin (IC95 de 4,2 à 6,2) ; soit une réduction relative de 50 % du risque de progression de la maladie ou de décès (HR [Hazard ratio] = 0,50 ; IC95 de 0, 37 à 0,68 ; p < 0,001) (1). Le taux de survie globale à 6 mois était de 80,2 % dans le groupe pembrolizumab et de 72,4 % dans le groupe témoin, avec une réduction relative de mortalité de 40 % (HR = 0,60 ; IC95 de 0,41 à 0,89 ; p = 0,005) (1). Le pembrolizumab a permis de réduire de 44,8 % la masse tumorale globale (IC95 de 37 à 53) avec 6 réponses complètes (ORR = 27,8 % ; IC 95 de  21 à 36 ; dont 1 réponse complète avec la chimiothérapie) (1). A 1 an, les bénéfices sont toujours en faveur du pembrolizumab, avec 70 % de survie globale (54 % dans le groupe témoin) et 48 % de survie sans signe de progression de la maladie (15 % dans le groupe témoin).

Enfin, dans cette étude, le pembrolizumab a été mieux toléré que la chimiothérapie en termes de fréquence (73,4 % vs. 90,0 % des cas) et de sévérité (26,6 % vs. 53,3 % grades ≥ 3) des effets secondaires. L'analyse de la tolérance ayant contribué à l'AMM européenne repose sur 2 953 dossiers de patients traités par le pembrolizumab (pour mélanome métastatique ou CBNPC) selon 4 doses (2 mg/kg toutes les 3 semaines, 200 mg toutes les 3 semaines, ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines). Les réactions les plus sévères sont d’origine immunologique ou liées à la perfusion. La majorité des effets indésirables sont peu sévères (grade 1 ou 2) : fatigue, rash, prurit, diarrhée, nausée et arthralgie.

Claude Sarlin

Références
D'après le Communiqué de presse des laboratoires MSD : European Commission Approves KEYTRUDA® (pembrolizumab) for First-Line Treatment of Patients with Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Whose Tumors Have High PD-L1 Expression with No EGFR or ALK Positive Tumor Mutations. 1er février 2017.

1. Reck M, et al, for the KEYNOTE-024 Investigators. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2016 ; 375 : 1823-1833.

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