Un médicament antisens a l'AMM pour le traitement de l'amylose héréditaire à transthyrétine

L’amylose héréditaire à transthyrétine (ATTRh) est une maladie génétique rare qui peut toucher certaines populations (au Nord du Portugal, par exemple). Elle est due à des mutations au niveau du gène encodant la transthyrétine (TTR). Ce polymère se dissocie alors en monomères, provoquant des dépôts extracellulaires de substance amyloïde (fibrilles de TTR) qui s'accumulent dans les petites fibres nerveuses (périphériques et végétatives) ainsi que dans certains organes (cœur, système digestif, œil…). Des dysfonctions d'organes multiples se traduisent par des symptômes très invalidants. En l'absence de traitement, le décès survient 3 à 15 ans après l’apparition des symptômes.

Un oligonucléotide antisens, l’inotersen, a été conçu pour limiter la production de la TTR mutée. Dans le noyau cellulaire, l’inotersen se lie sélectivement à l’ARN messager (ARNm) codant pour la TTR et inhibe sa synthèse. L’inotersen est le principe actif du nouveau médicament Tegsedi, qui a reçu l'approbation de l'EMA (Agence européenne du médicament) le 6 juillet 2018 pour le traitement des patients atteints d’ATTRh souffrant de polyneuropathies de stade 1 ou 2. En attendant son lancement commercial en France, il a reçu une Autorisation temporaire d’utilisation (ATU) de cohorte.
 
Chez les adultes atteints d’ATTRh, Tegsedi est indiqué dans le traitement des polyneuropathies de stade I, après échec des autres traitements disponibles, et dans le traitement des polyneuropathies de stade II. Le rapport bénéfice/risque de Tegsedi a été établi sur les données de l’étude NEURO-TTR (1). Cette étude internationale de phase 3, avec double aveugle, contrôlée, a été réalisée chez 172 patients atteints d'ATTRh avec polyneuropathies de stade 1 ou 2. Les malades ont été assignés de manière randomisée, dans un rapport de 2/1, pour recevoir chaque semaine en ambulatoire les injections sous-cutanées d'inotersen ou le placebo. A 15 mois, chez les 139 sujets ayant complété la période d'intervention, les résultats étaient significativement en faveur de l'inotersen en termes de score neurologique fonctionnel (mNIS+7 ; p < 0,001) et de score de qualité de vie (Norfolk-QoL-DN ; p < 0,001), les deux critères principaux prédéfinis. Ces améliorations étaient indépendantes du stade clinique, du type de mutation, et de la présence ou non d'une cardiopathie. Dans le groupe inotersen, on a constaté la survenue de glomérulonéphrites (3 %) ou de thrombocytopénies (3 %) à l’origine d’un décès. Depuis, les patients ont été plus étroitement surveillés. Les autres évènements indésirables les plus fréquents (> 10 %) étaient les suivants : réactions au site d’injection, nausées, céphalées, œdème périphérique, vomissement, fièvre, frissons, anémie.

En pratique, Tegsedi doit être prescrit et surveillé par un neurologue ayant l'expérience de la maladie, dans un cadre hospitalier, après avis d'un centre de référence de l’ATTRh. Tegsedi 284 mg/1,5 mL, solution injectable en seringue préremplie, peut être administré par une infirmière ou en auto-injection par le patient. La numération plaquettaire doit être surveillée toutes les 2 semaines et la fonction rénale chaque trimestre pendant la durée du traitement. Ce médicament est commercialisé en France par Akcea Therapeutics, filiale de Ionis Pharmaceuticals, pionnier américain de la technologie antisens.
 

Véronique Canac

Références
D'après le dossier de presse “Avancée dans le traitement de l’Amylose Héréditaire à Transthyrétine (ATTRh), Tegsedi, issue des recherches sur la technologie antisens” et le communiqué de presse d'Akcea Therapeutics, 2 Octobre 2018.
1. Benson MD et coll. : Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis, N Engl J Med. 2018 Jul 5 ; 379 (1) : 22-31. doi: 10.1056/NEJMoa1716793.

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