Enfin un consensus sur la mélatonine !

Le congrès du sommeil a été l’occasion d’une conférence de consensus attendue sur la mélatonine. On constate en effet ces dernières années une augmentation de la consommation de cette molécule, en grande partie due à l’engouement des patients pour les compléments alimentaires (1,4 millions de boites vendues par an), en dehors de toute prescription. Les indications et les modalités de prescription restent cependant peu claires en l’absence de recommandations. Cette conférence a donc pour intérêt d’uniformiser les pratiques, et de diffuser plus largement l’utilisation de ce traitement, qui a pour avantage majeur de ne pas présenter les effets indésirables des benzodiazépines et ses apparentés, molécules encore massivement prescrits dans les troubles du sommeil.

En raison de la coexistence de la mélatonine sous différents statuts, dosages et formes galéniques, il existe un flou tant chez les patients que chez les professionnels de santé :

-    Les compléments alimentaires : ils contiennent moins de 1mg de mélatonine en libération immédiate (LI). La mélatonine y est généralement associée à des d’autres composants, comme des extraits à base de plante. Le consensus ne recommande pas l’utilisation de ces compléments alimentaires, dont le contrôle qualité est moins stricte que pour les médicaments.
-    La mélatonine en « préparation magistrale » (LI) : ce traitement n’est plus remboursé depuis  la mise sur le marché de la mélatonine à libération prolongée (Circadin®). L’agence du médicament recommande que toute prescription d’une préparation magistrale de mélatonine à libération immédiate soit préparée à partir de du broyat de comprimé de Circadin
-    La mélatonine LP, disponible dans la spécialité Circadin® 2mg. Il s’agit d’un médicament de classe II, disponible uniquement sur ordonnance, non remboursé,  et indiqué pour le traitement de l’insomnie primaire chez les patients de plus de 55 ans.
-    Circadin dispose également d’une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) pour les troubles du rythme de veille/sommeil dans le syndrome de Rett, de Smith-Magenis, d’Angelman, de scléreuse tubéreuse, et les troubles du spectre autistique (seules indications pour lesquelles la mélatonine est remboursée).

Deux effets différents pour une seule molécule

La mélatonine est une hormone dont la sécrétion est stimulée par l’obscurité. Le sommeil survient en moyenne deux heures après le début de sa sécrétion. Son rôle est de synchroniser le système circadien. La mélatonine thérapeutique peut avoir deux différents effets suivant son utilisation :
-    Un effet « soporifique » : augmentation de la somnolence et baisse de la température centrale par vasodilatation périphérique. Il est obtenu en donnant une dose importante (entre 2 et 5 mg), peu avant le coucher (1/2 à 1h). Elle contribue également au maintien du sommeil (en particulier avec la forme LP).
-    Un effet « chronobiotique » : une petite dose de mélatonine (1mg) peut induire une avance de phase (prise à partir de 15h) ou un retard de phase (jusqu’à 14h). Ainsi, la prise de 1mg de mélatonine LI 6h avant l’heure souhaitée de l’endormissement avance le début de la sécrétion de mélatonine. 
-    Attention, une dose trop forte (supérieure à 5mg) durant la deuxième partie de journée peut avoir un effet qui persiste encore le lendemain matin, entrainant une somnolence matinale (c’est l’effet « spill over »).

Il existe une variabilité interindividuelle du métabolisme de la mélatonine, en fonction notamment des polymorphismes du CYP450 1A2 (métaboliseurs rapides et métaboliseurs lents). Des effets indésirables sont possibles, liés essentiellement à la vasodilatation périphérique (céphalées). Il existe des interactions avec d’autres médicaments métabolisés par ce cytochrome (notamment les anti-vitamines K). Le métabolisme de la mélatonine est très rapide, ce qui a conduit à la mise au point de la mélatonine LP (Circadin). Ainsi, le profil pharmacocinétique de la mélatonine LP mime la production endogène contrairement à la mélatonine LI dont la demi-vie est d’environ 30 minutes.

Mélatonine LI et LP : des spectres d’utilisation mieux définis

Dans l’insomnie non comorbide (en particulier non associée à un trouble du rythme circadien), seule la mélatonine LP (Circadin 2mg) est indiquée, une heure avant le coucher. Elle permet de diminuer nettement la latence d’endormissement et d’augmenter le temps total de sommeil. Le Circadin 2mg peut être utilisé en première intention. La mélatonine LI n’a pas montré son efficacité dans l’indication de l’insomnie de l’adulte. 

La mélatonine LI ou LP est également recommandée dans l’insomnie comorbide des troubles de l’humeur (en particulier le trouble dépressif saisonnier) et des troubles schizophréniques. Elle pourrait également être utilisée dans l’épisode maniaque en cas de composante saisonnière.
Dans les troubles du sommeil associés à la démence, la mélatonine permet une augmentation du temps total de sommeil ainsi qu’une diminution de l’agitation nocturne. L’association avec la luminothérapie le matin est recommandée. Les formes LI et LP peuvent être utilisées. La mélatonine est également indiquée dans les troubles du sommeil associés à un déficit cognitif léger (Mild Cognitive Impairment).

Dans le syndrome de retard de phase la mélatonine à libération immédiate peut être utilisée, et a surtout un effet sur la latence d’endormissement. On peut commencer par un effet chronobiotique (1 mg de mélatonine LI, 6h avant le coucher), éventuellement associé à un effet soporifique (2 à 5 mg de mélatonine LI une heure avant le coucher). Le traitement dure 4 à 6 semaines. Au-delà de cette durée, l’arrêt du traitement durant une semaine est préconisé pour évaluer l’évolution du trouble sous-jacent. Le traitement doit être réévalué une fois par an et doit toujours être associé à des conseils d’hygiène du sommeil, notamment l’éviction des écrans au moins 2h avant l’heure du coucher.

Enfin, la mélatonine est très efficace dans le traitement du trouble du comportement en sommeil paradoxal (TCSP), en LI à 3mg, 30mn avant le coucher, durant 4 semaines. Elle peut également être utilisée pour le traitement de la douleur au cours des troubles somatoformes, ainsi que pour le traitement de l’anxiété pré-opératoire.

Chez l’enfant : particulièrement efficace dans l’autisme

Dans l’insomnie de l’enfant, la mélatonine ne doit pas être débutée avant l’âge de 1 an, et doit être utilisé avec précaution avant 2 ans. Elle n’a pas d’indication dans l’insomnie aiguë transitoire. La mélatonine LI à 1 mg au coucher peut être débutée en deuxième intention dans l’insomnie rebelle (après échec des mesures d’hygiène du sommeil) en cas de retard de phase, de répercussion diurne majeur, et en particulier si les parents sont également en retard de phase. En cas d’effet insuffisant après 4 semaines de traitement, on peut augmenter la posologie au coucher (par exemple 3 mg) et/ou avancer la phase en proposant 0,5 mg 4h avant le coucher. En cas de persistance de réveils nocturnes, on peut considérer l’utilisation de la mélatonine LP (Circadin 2mg). Après 2 à 3 mois de sommeil stable, il faut arrêter progressivement le traitement (il n’y a pas d’effet rebond). Si les troubles réapparaissent, un traitement au long cours est possible, avec nécessité d’une réévaluation annuelle, par exemple durant les grandes vacances.

La mélatonine LI est également recommandée dans le TDAH associé à des troubles du sommeil (insomnie d’endormissement avec retentissement significatif sur les symptômes diurnes).
La mélatonine LI ou LP peut être utilisée dans le trouble du spectre autistique (TSA) avec d’excellents résultats sur le temps total de sommeil et la latence d’endormissement.  Il peut être remboursé en RTU entre 6 et 18 ans dans cette indication. Enfin, il faut savoir que la mélatonine n’est pas contre-indiquée dans l’épilepsie de l’enfant mais peut avoir des interactions avec les traitements antiépileptiques. 

Le compte-rendu complet de ce groupe de travail devrait être publié au cours des prochains mois, et devrait notamment préciser entre autres la place de la mélatonine par rapport aux autres traitements disponibles. Le message à retenir est la bonne tolérance de la mélatonine, ainsi que ses différents types d’effets (chronobiotiques et soporifiques) qui peuvent être utilisés en fonction des indications. Dans l’insomnie non comorbide, la mélatonine LP constitue une alternative efficace aux benzodiazépines, sans en partager les nombreux effets délétères (somnolence, risque de chute, rebond de l’insomnie à l’arrêt…). Le groupe de travail a également insisté sur l’effet synergique d’une association du traitement avec la luminothérapie. 

Dr Alexandre Haroche

Référence
Mélatonine : les indications et comment la prescrire. Atelier petit-déjeuner de la SFRMS. Sous la coordination du Pr C.Schröder et du Dr M-A.Quera-Salva. Congrès du Sommeil (Marseille) : 23 au 25 novembre 2017.

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