Cancer de la prostate: traiter ou ne pas traiter, telle est (toujours) la question

Vingt-deux. C'est le nombre de pages qui seront consacrées aux résultats à long terme de l'étude ProtecT, à travers deux articles et un éditorial, dans un prochain numéro du New England Journal of Medicine.

ProtecT (pour Prostate Testing for Cancer and Treatment), conçue à la fin des années 90 et débutée en 1999 au Royaume-Uni s'était donnée pour objectif de déterminer quelle était la meilleure stratégie thérapeutique face à un patient chez qui un cancer de la prostate localisé avait été diagnostiqué. Comme pour l'étude PIVOT conduite aux Etats-Unis et pour l'étude scandinave SPCG-4, il s'agissait de clore la controverse sur le traitement optimum du cancer de la prostate localisé et notamment de départager les partisans de la prostatectomie radicale, de la radiothérapie et de la surveillance active.

Pas d'avantages significatifs en termes de survie d'un traitement à visée curative d'emblée

Le premier des deux articles originaux publiés en ligne sur le site du New England Journal of Medicine est consacré à l'efficacité clinique des 3 stratégies thérapeutiques testées dans ProtecT (après une durée médiane de suivi de 10 ans) (1).  

En résumé, 1 643 hommes âgés de 50 à 69 ans (médiane 62 ans) chez qui un cancer de la prostate (KP) localisé avait été diagnostiqué dans le cadre d'un programme de dépistage (PSA médian 4,6 ng/mL) ont accepté d'être randomisés entre 3 types de prise en charge : surveillance active (SA), prostatectomie radicale (PR) ou radiothérapie à visée curative avec déprivation androgénique durant 3 à 6 mois (RX).

Le critère de jugement principal de l'étude était la mortalité par KP au terme du suivi.

Sur ce critère dur, la différence entre les 3 groupes s'est avérée non significative. La mortalité directement liée au KP a en effet été très limitée quel que soit le traitement auquel étaient assignés les patients avec 1,5 décès pour 1 000 personnes années (n = 17) dans le groupe SA, 0,9/1 000 personnes années dans le groupe PR (n = 5) et 0,7/1 000 personnes années dans le groupe RX (n = 4) (p = 0,48). Sur le critère principal il n'existe donc, malgré un suivi prolongé, qu'une tendance à une amélioration de la mortalité spécifique avec les traitements à visée curative.

Si l'on s'intéresse aux critères secondaires de jugement les résultats sont différents pour 2 critères sur trois. 

Pour la mortalité toute cause confondue les différences entre les 3 groupes ne sont également pas statistiquement significatives avec 59 décès avec la SA et 55 avec la PR ou la RX (p = 0,87).

Mais moins de métastases avec les traitements à visée curative

En revanche pour l'apparition de métastases et pour la progression locale de la maladie, les patients assignés à un traitement à visée curative ont eu une meilleure évolution. Ainsi 33 hommes du groupe SA contre 13 dans le groupe chirurgie et 16 dans le groupe RX ont présenté des métastases au cours du suivi (p = 0,004) et 112 hommes du groupe SA contre 46 du groupe PR et 46 du groupe RX ont vu leur maladie progresser localement (p < 0,001).

Pour bien analyser les résultats de ProtecT, il faut souligner que les stratégies thérapeutiques ont été comparées en intention de traiter. Il faut donc savoir que 15 % des sujets assignés à un traitement curatif ne l'ont pas en fait reçu. Et que 55 % des patients assignés à une surveillance active ont finalement été opérés ou soumis à une radiothérapie soit parce que la surveillance a montré une augmentation du taux de PSA de plus de 50 % en un an soit en raison d'une décision du malade.

Au total, tout se passe donc comme si au terme de 10 ans, une stratégie à visée curative d'emblée, n'avait pas d'avantage significatif sur la survie globale ou spécifique mais limitait le risque de progression locale ou systémique du cancer (de façon insuffisante pour se traduire en terme de mortalité avec cette durée de suivi et ce nombre de patients).

Dysfonction érectile et incontinence au menu des groupes chirurgie ou radiothérapie

Le deuxième article consacré à ProtecT s'est intéressé à la qualité de vie des patients des 3 groupes avec 6 ans de recul. Celle-ci a été évaluée par des questionnaires validés (et répétés tout au long du suivi) portant sur les fonctions urinaires, sexuelles, intestinales et la qualité de vie globale (2). 

Au plan urinaire et sexuel, comme dans les autres essais randomisés sur ce thème, c'est dans le groupe PR que l'on constate les plus mauvais résultats à court, moyen et long terme.

Ainsi on dénombre dans le groupe PR 46 % d'utilisateurs de protection contre les fuites urinaires à 6 mois et 17 % à 6 ans, contre respectivement 4 et 8 % dans le groupe surveillance active et 5 et 4 % dans le groupe RX.

De même seuls 12 % des hommes du groupe PR avaient au 6e mois des érections permettant une pénétration contre 52 % dans le groupe SA et 22 % dans le groupe RX. Il est à noter que la fonction sexuelle s'est améliorée légèrement avec le temps chez certains patients des groupes PR et RX et qu'elle s'est au contraire progressivement dégradée dans le groupe SA.

Comme pour l'étude d'efficacité, pour bien interpréter ce dernier résultat sur la fonction érectile avec la surveillance active il faut se  rappeler que de très nombreux patients assignés à cette stratégie ont finalement, pour des raisons diverses, reçu un traitement à visée curative ce qui peut être responsable pour partie de la dégradation de la fonction sexuelle observée au delà de l'avancée en âge. De plus, il faut tenir compte dans l'interprétation de ces résultats sur la fonction sexuelle de ce que, naturellement, les patients pouvaient recevoir des traitements (en particulier pharmacologiques) pour leurs troubles de l'érection.

En ce qui concerne les troubles intestinaux, des perturbations n'ont été observées que dans le groupe RX tout particulièrement au 6e mois.

Un choix impossible... mais incontournable

Peut-on à l'issue de cette étude exceptionnelle par sa durée conclure définitivement sur le meilleur traitement à proposer dans cette situation très fréquente ?

Pour les auteurs, seul un suivi prolongé permettra de faire la balance entre l'avantage en termes de progression de la maladie (et donc peut-être de mortalité) conféré par les traitements à visée curative et les complications urinaires, sexuelles et intestinales de ces traitements radicaux. Mais il n'est pas certain que la prolongation du suivi, qui se traduira nécessairement par une augmentation de la mortalité toute cause chez ces sujets de 72 ans d'âge médian aboutisse à une diminution significative de la mortalité spécifique qui était, rappelons le, le critère principal de jugement de l'étude.

En attendant ces éventuels nouveaux résultats, les cliniciens doivent s'appuyer sur les données actuelles de cette étude et sur celles, divergentes, des essais PIVOT et SPCG-4. Le choix  définitif doit être bien sûr celui du patient. Mais d'un patient informé le plus objectivement qu'il est possible des avantages potentiels des traitements radicaux (en termes de morbidité) et des conséquences négatives probables sur la sexualité et la fonction urinaire de ces options thérapeutiques. Cependant les patients sont-ils tous armés intellectuellement et affectivement pour un tel choix entre un bénéfice évolutif statistique à long terme et une perturbation immédiate et quasi certaine de leur qualité de vie ? Et souhaitent-ils tous réellement s'impliquer dans cette mise en balance dramatique pour laquelle leur espérance de vie à dix ans doit être évaluée pour permettre une décision éclairée ? (3). 

Enfin, malgré les réunions de concertation pluridisciplinaires,  les médecins peuvent-ils réellement s'abstraire de leur opinion forgée par leurs études et leur expérience professionnelle et de l'identification inévitable au malade qu'ils ont devant eux lors de la présentation "objective" des différentes options ?

A moyen terme, il est possible que la mise au point de marqueurs pronostiques fiables au stade de cancer localisé puisse permettre de résoudre cette question lancinante.  

Dr Anastasia Roublev

Références
1) Hamdy FC et coll.: 10-Year outcomes after monitoring, surgery, or radiotherapy for localized prostate cancer. N Engl J Med., 2016; publication avancée en ligne le 14 septembre (DOI: 10.1056/NEJMoa1606220)
2) Donovan JL et coll.: Patient-reported outcomes after monitoring, surgery, or radiotherapy for prostate cancer. N Engl J Med., 2016; publication avancée en ligne le 14 septembre (DOI: 10.1056/NEJMoa1606221).
3) D'Amico A et coll.: Treatment or monitoring for early prostate cancer. N Engl J Med., 2016; publication avancée en ligne le 14 septembre (DOI:10.1056/NEJMe1610395).

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Vos réactions (4)

  • Deux cancers prostatiques ?

    Le 19 septembre 2016

    Nous savons, maintenant, que la surveillance d'un cancer de la prostate, par le seul PSA, peut, bien souvent, procurer un résultat bien plus acceptable que celui de la chirurgie que chacun sait grevée de nombreuses complications sans améliorer la survie, sauf pour des résultats infimes.

    Ces résultats positifs pour la simple surveillance posent la question intrigante que voici: y aurait-il dès le départ 2 sortes de cancers prostatiques selon leur équipement enzymatique ?

    Les uns, posséderaient, dans leurs cellules, les protéines qui leur permettraient de se détacher de leurs voisines, de traverser la capsule prostatique sans périr, de migrer dans la circulation lymphatique vers les ganglions ou dans la circulation sanguine pour s'attacher au squelette. Bref des cancers à polarité métastasiante rares, et des cancers plus nombreux restant sur place incapables de donner des métastases?


    Les autres cancers, dépourvus de ces enzymes particuliers permettant la migration, seraient, tout au contraire, incapables de bouger de la glande. Ils subiraient, peut-être, le contrôle des cellules saines qui contiennent, elles, probablement des moyens naturels de défense.

    Tout comme les animaux indemnes en sont pourvus. Ceci expliquerait la phrase trop peu connue de C. HUGGINS et que « la castration induit une perte de contrôle des androgènes. »

    Les premiers donneraient des métastases rapidement, voire quitteraient beaucoup plus vite leur environnement hostile. Ce sont les cancers décrits par F GUYON et A. TROUSSEAU (1877). Ils sont cliniquement parlants avec des compressions de veines iliaques à l'origine de thromboses et d'embolies au début du traitement libérateur et des squelettes envahis plus encore que la glande.


    Les seconds cancers resteraient toujours "quiescents" comme le prétendent les anatomopathologistes depuis VON RECKLINGHAUSEN (1878). Ils sont infra-cliniques, muets sur le plan des complications. Surtout ils sont bien plus nombreux que les autres : dix fois au moins me semble-t-il.

    Les deux variétés de cancers ont été étudiées de façon séparée depuis leurs découvertes, les découvreurs ne se rencontrant jamais en congrès. Ce sont les pièces des adénomectomies sous capsulaires de 1900 à 2000. C’est le PSA qui a permis aux cliniciens de les découvrir avant opération à partir de 1987.

    Les dernières recherches sur les protéines issues de l'épissage alternatif plaident en faveur de deux variétés n'ayant rien à voir les unes avec les autres.

    Dr Jean Doremieux, urologue

  • Comparaison en intension de traiter

    Le 23 septembre 2016

    Tout d'abord, un grand merci au Dr Jean Doremieux pour son commentaire extrêmement instructif.
    Ce qui me gêne maintenant, c'est la comparaison en intension de traiter. Il est vrai que, cette manière de faire donne des résultats plus proches de la "vraie vie". Sauf, qu'elle ne permet pas de se faire une idée réelle de l'efficacité de chaque intervention. Si l'on veut orienter notre pratique vers une attitude ou une autre il faut en être convaincu. Ce type de comparaison n'a, à mon sens, d'intérêt que dans un second temps.
    Un exemple simple la CO est la méthode de contraception avec un risque de grossesse le plus faible. On le sait parce que les étude n'ont pas été faites en intension de traiter, seules celles qui prenaient la CO étaient comparées à celles qui ne la prenaient pas. En intension de traiter c'est le stérilet qui remporte la palme. On peut donc, moduler nos choix, avec les patientes, pour une contraception qui leurs sera la plus adaptée. Ainsi,on proposera plus facilement le stérilet à une patiente, si elle est incapable de respecter des horaires ou en raison de contraintes personnelles; mais on préfèrera la CO s'il n'y a pas de CI dans les autres cas.

    Dr Jean-Philippe Pau Saint-Martin

  • Des biais et des billets

    Le 24 septembre 2016

    Je voudrais commenter cette partie du texte : « La surveillance active consistait à surveiller tous les 3 mois la première année, puis tous les 6 à 12 mois ensuite, le niveau de PSA. S'il se modifie d'au moins 50 %, le basculement vers l'un des deux autres groupes (chirurgie ou radiothérapie) était envisagé. »

    Le groupe 3 celui de la simple surveillance est biaisé par le passage d'une fraction vers les deux autres (chirurgie et radiothérapie).

    De même que ces deux autres sont corrigés par l'inclusion secondaire des surveillés quand leur PSA augmente de 50 %, c'est-à-dire de ceux qui étaient des cancers quiescents.

    Comme disait un urologue espiègle ou désabusé: les seuls bons résultats de la chirurgie proviennent du groupe des malades qui n'avaient pas besoin d'être opérés.

    De 1987 à 2003 soit 16 ans, j'ai suivi environ 150 personnes qui refusaient la chirurgie mais acceptaient le suivi par le PSA.

    Certes j'ai vu des PSA à 6 passer à 9, à 8 passer à 12 (50%). Mais ils ont voulu rester en surveillance. Bien des PSA en hausse sont retombés en baisse.

    Et 15 ans plus tard ils n'étaient ni opérés ni malades.

    Leurs camarades opérés, eux, ils ont souffert de multiples complications.

    Dr Jean Doremieux, urologue en semi-retraite

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